乳腺癌研究揭示巨噬细胞如何有助于治疗的薄弱环节

乳腺癌是美国第二大常见的癌症，它可以由许多细胞错误调控造成，如dna修复乳腺癌基因BRCA缺失。典型的brca相关性乳腺癌是用聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂治疗，最近，临床试验研究了PARP抑制剂治疗与免疫治疗的配对。基于临床前数据，我们希望这种组合能够招募和激活T细胞——一种能够杀死肿瘤细胞的免疫细胞。尽管对这种组合很感兴趣，研究人员已经开始寻找方法，从PARP抑制剂和检查点抑制剂在乳腺癌患者中获得更多的好处。这正是Dana-Farber/Brigham和妇女癌症中心(Women’s Cancer Center)的一组研究人员花时间研究的:确定提高对PARP抑制剂反应的方法。研究小组发现巨噬细胞介导的免疫抑制是PARP抑制治疗的弱点。调查结果刊登于自然癌症。

“推动我们研究的问题是：我们如何克服PARP抑制剂的抵抗力将这种治疗变成Homerun？”詹妮弗Guerriero表示，博士，高级作者和Brigham乳房外科母乳肿瘤肿瘤实验室的主任。“我们的研究结果表明，肿瘤微环境中有一些东西限制了T细胞被激活的能力，并且其他一些可能在PARP抑制剂治疗后发现高度抑制的巨噬细胞。”

PARP抑制剂组合的初始结果和少量转移性乳腺癌患者的检查点抑制剂表明这种组合是活性的。最近开业的DFCI调查员领导的国家前手术试验，并将在对PARP抑制剂敏感的遗传突变患者中检查该有针对性的组合。

类似于BRCA蛋白，PARP蛋白是为了修复受损的DNA;在肿瘤中，抑制DNA维修意味着癌细胞死亡，因此组合消除BRCA和PARP修复机制诱导癌细胞死亡。PARP抑制剂募集T细胞，该细胞是体内所必需的识别癌细胞的存在。

像T细胞一样，巨噬细胞是另一种类型的免疫细胞，它被招募到伤口上修补伤口。在癌症中，巨噬细胞被招募到肿瘤部位，被视为巨噬细胞的伤口，并修复、加强，从而加剧了肿瘤状态。研究小组发现，在PARP抑制治疗后，癌细胞组织中有大量的巨噬细胞表达一种生存所必需的受体——CSF-1R。因此，他们假设靶向csf - 1r阳性巨噬细胞(一种特别具有抑制性的巨噬细胞类型)与PARP抑制相结合可以增强抗肿瘤反应。

由于csf - 1r阳性的巨噬细胞加重肿瘤状态，使这些巨噬细胞丧失功能似乎是研究者的一个重要治疗靶点。使用三阴性乳腺癌brca缺失小鼠模型，研究小组通过评估T细胞和巨噬细胞对不同治疗和治疗组合的反应来描述这些抑制性巨噬细胞。

当PARP和CSF-1R抑制治疗联合使用时，出现了显著的抗肿瘤反应，并显著增加了总生存期。此外，在侵袭性三阴性乳腺癌小鼠模型中，PARP抑制剂、CSF-1R抑制剂和SREBP1(脂质代谢的关键调节因子)抑制的三联疗法能够完全消除肿瘤。研究人员从这一治疗成功推断，PARP抑制剂直接激活巨噬细胞在肿瘤微环境中发挥抑制作用。

而乳腺癌组织通常在治疗前表征，治疗后组织的活组织检查开始可以为这些演员的表征提供更多细微差别。重要的是，阐明PARP和巨噬细胞的机制对于开发有效的疗法并进行临床翻译前进至关重要。

Guerriero说:“在Dana-Farber/Brigham和妇女癌症中心，我们有机会与我们的临床同事密切合作，并提出这些非常重要的问题，这将是确定更好的生物标志物的关键，这样我们就可以确定哪些患者将对哪种疗法产生反应。”“我对PARP抑制剂的使用非常乐观——它们是brca缺失癌症患者的游戏规则改变者，而且它们的应用不仅仅局限于乳腺癌。”

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