撤防癌症：在治疗抗性准间充质细胞上占据上手

当发生两件事时，癌症是最致命的：癌细胞转移，蔓延到身体的新部位，细胞对治疗进行抗性。上皮 - 间充质转换（EMT）是癌细胞可能经历的过程，使他们能够做这两者。经过该过程的细胞称为“准间充质”癌细胞，它们是移动，侵略性的，难以杀死。它们可以抵抗身体自身免疫系统以及免疫检查点梗阻治疗（ICB）的攻击，越来越多的临床治疗，通过从某些约束中解放免疫系统的细胞，从而允许它们攻击癌细胞。Anushka Dongre是一个创始人Robert Weinberg的Whitehead Institute实验室博士研究员，此前曾发现，即使在小鼠乳腺癌肿瘤中甚至在小鼠乳腺癌肿瘤内甚至是大部分细胞中的大约10％经历了EMT-可以保护整个肿瘤免受称为抗CTLA4治疗的ICB版本。人类中的大多数乳腺癌含有一些少数群体的准间充质细胞，如许多其他类型的人类肿瘤，可能导致ICB治疗在临床中的混合成功率。

因为细胞经历了EMT过程的癌症在使癌症更致命和对治疗反应更低方面发挥了巨大作用，Dongre着手研究如何消除它们。她的第一步是弄清楚乳腺肿瘤中准间充质细胞的少数群体是如何使肿瘤作为一个整体抵抗免疫的治疗。然后她研究如何使这些机制失效。这项研究发表在一篇论文中癌症的发现12月16日，包括在小鼠身上的研究表明，破坏这些耐药性机制可以使其他耐药肿瘤对抗ctla4检查点封锁免疫疗法敏感，并降低转移的严重程度。

Dongree先前研究了Quasi-Mesenchymal细胞如何改变肿瘤内和周围的区域，以使其更有利的是a的生长癌症。它们将能够破坏癌症的免疫细胞排除在肿瘤核心之外，而让肿瘤能够利用的其他免疫细胞进入，从而保护肿瘤免受免疫攻击。

在她的最新研究中，Dongre确定了准间充质细胞产生和释放的六种分子，这些分子帮助它们扰乱肿瘤周围环境，保护整个肿瘤细胞瘤从免疫攻击和消除。然后她测试了每一种保护分子的释放被抑制时会发生什么。她发现，消除CSF1和SPP1这两种分子的释放，使得肿瘤明显更容易受到免疫攻击，从而通过ICB治疗消除肿瘤。然而，当她阻止CD73产生时，最大的治疗效益出现了。CD73是一种酶，通常由准间充质细胞产生，产生免疫抑制分子腺苷。在小鼠中，抗ctla4治疗对CD73和腺苷从准间充质细胞中消失的肿瘤非常有效，在某些情况下，成功地完全消除了肿瘤。这些发现与之前的研究一致，即CD73是免疫治疗的良好补充靶点。此外，实验证明了抗cd73治疗与抗ctla4免疫治疗联合使用的有效性，以成功地治疗那些通常不会对单用ICB治疗有反应的肿瘤。Dongre特别兴奋地看到抗cd73和抗ctla4的联合治疗减少了转移性肿瘤的数量和大小。

Dongre希望这些见解将被证明对病人有用。

“在许多患者肿瘤中都存在少数间充质细胞，这对治疗造成了很大的障碍。我希望，通过确定能够使这一人群对治疗敏感的驱动因素，我们的工作有朝一日可以帮助那些对当前治疗方法有耐药性的癌症患者。”Dongre说。

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