哄骗癌细胞犯下自杀

LMU团队已经确定了一种对DNA修复至关重要的酶。当癌细胞积累DNA损伤时，这种因子的丧失导致细胞死亡。靶蛋白的化学抑制提供了治疗特异性癌症的可能策略。

在德国，如在大多数西方国家，癌症排名第二是心血管疾病，作为最常见的死因。虽然术语“癌症”涵盖了各种疾病，但在他们的过程和频率下显着变化，所有癌症综合征都具有共同的一个特征：与...不同普通细胞，癌细胞以不受控制的方式增殖。

丧失规范能力细胞生长分裂通常与DNA的有害突变有关，DNA是一种遗传物质，它决定了体内所有细胞类型的分子组成，从而决定了其功能。在引起这种突变的因素中，有紫外线、x射线和伽马射线，以及特定的化学物质、毒素和高反应形式的氧(即氧自由基)。此外，遗传的(“天生的”)突变也会促进癌症的发展。由于诱变剂是普遍存在的，突变经常发生在DNA复制过程中，细胞已经进化出多种机制来修复受损的DNA。根据病变的大小和性质，细胞激活不同的DNA损伤反应。修复酶能够纠正细胞DNA中的小规模缺陷，而累积和不可逆的损伤会触发凋亡——一种诱导细胞自杀的形式。

介导DNA修复的机制对于存活至关重要。但是，从那以后肿瘤细胞分裂速度比许多其他类型的细胞更快，积极促进DNA损伤的药剂经常被用作治疗药剂。这种方法选择性地消除了癌症细胞已经遭受了严重的DNA损伤。在这种特殊情况下，功能DNA修复系统是一种阻碍而不是帮助。这就解释了为什么研究人员长期以来一直在寻找修复通路网络中的薄弱环节，以作为治疗癌症的药物靶点——而且这项研究并没有白费。

煽动癌细胞以自杀

一种这样的靶标是一种称为聚（Adp-核糖）聚合酶的酶（用于短的PARP），其中已经在人体中鉴定为18。“PARP1和PARP2是DNA修复酶，其行为方式现场现在已经学习了50年，”Andreas Ladurner教授说，他在LMU的生物医学中心举办了生理化学椅子。“特别是自2005年以来，PARP已经被广泛地研究了在背景下的潜在药物目标癌症”他补充道。

PARP抑制剂特别有用于治疗乳腺癌和卵巢癌症。在许多情况下，这些癌症缺乏功能性BRCA1或BRCA2基因。这些基因编码的蛋白质参与了DNA中单链破裂的修复。这些基因的丧失禁用这种特定的途径，并迫使肿瘤细胞使用PARP酶是关键的替代机制。这种对PARP的依赖使得它们对抑制这些酶的药物非常容易受到抑制这些酶的药物。

虽然PARP抑制剂在临床上有效，但它们并不是没有副作用- 是因为它们干扰了除DNA修复之外的PARP酶的功能。因此，它们不适合所有患者使用。

癌症治疗的新目标

Ladurner和他的同事希望改变这一点，并开始寻找替代攻击点。在最新的研究中，他们出发了回答两个问题：除了PARP，还需要哪种其他因素来修复DNA损伤，其中哪些可能为治疗药物提供有希望的目标？

PARP1和PARP2的作用就像一把小号。一旦它们与受损的DNA结合，就会发出强烈的DNA损伤信号，促进修复反应;它们并不直接参与DNA修复的执行，”拉德纳解释说。“这就是另一种酶ALC1发挥作用的地方，因为它专门对parp发出的信号作出反应。”为了确定ALC1的确切功能，他和他的团队使用遗传方法制造了缺乏功能性ALC1蛋白的细胞。仔细观察这些细胞的特性发现，在没有ALC1的情况下，PARP酶仍然与DNA损伤部位结合在一起。

“有趣的是，这种‘捕获’效应与PARPs 1和PARPs 2抑制剂引起的效应相当，”Ladurner说。但是，虽然目前使用的PARP抑制剂阻断了PARP产生的信号的产生，但ALC1失活使DNA修复机制本身失效。因此，这种新方法提供了一种更直接的方法来抑制修理途径 - 导致肿瘤的死亡细胞不扰乱其他PARP的功能。实际上，ALC1功能的丧失增强了PARP 1和2抑制剂的作用。

拉德纳希望将实验室的发现转化为新的治疗方法。他是Eisbach Bio的联合创始人，这是一家位于慕尼黑附近的Planegg的初创公司。他和他的同事已经确定了抑制肿瘤中ALC1等靶标的候选药物，他们希望在不久的将来在人类身上进行测试。

---

---