随着COVID-19疫苗的出现，抗病毒药物的研究仍在继续

最近出现了非常有希望的COVID-19疫苗，但这并不意味着对其他治疗方法的研究可以放缓。目前还没有治愈这种疾病的方法，而且即使在疫苗广泛提供之后，人们仍可能继续患病——例如，通过不接种COVID - vid疫苗，或由于未来可能爆发类似SARS-CoV-2的病毒。

洛克菲勒基金会的托马斯·图施尔说:“我们需要一种抗病毒药物，就像我们治疗艾滋病毒或丙型肝炎那样。”一种直接阻断酶的抑制剂病毒需要才能复制。”

到目前为止，有效的抗病毒仍然难以捉摸。但是，自从大流行早期以来，他的实验室已经追求了这种药物，这是一个人会持乐观。在通过巨大的化学物品库中，他和他的同事们已经缩小了一个可能能够脱冠病毒的化合物清单。

“我们正在寻找起点，”Tuschl解释道。“在实验室里，这些小化合物几乎可以抑制病毒，然后化学家可以对其进行修饰，使其变得更有效，更像药物。”

如何制作抗病毒

抗病毒是优雅的药物。与抗生素不同，旨在破坏细菌的代谢，抗病毒药人不能承担他们的目标前进，因为病毒被编织成其宿主细胞 - 而设计用于杀死某种病毒的药物不能损害宿主细胞而没有损坏的风险交火中的整个身体。相反，抗病毒传统上靶向病毒复制途径，抑制病毒蛋白它的传播所需。

3月中旬，TUSCHL LAB开始寻找蛋白质中的蛋白质到SARS-COV-2复制。他们达到了四个素数 - 所有所谓的NSP（非结构蛋白）。基于其目前的抑制剂“命中列表”最有希望的是NSP14，其用作称为RNA封端的过程中的Lynchpin。“作为一种潜在的药物目标，它特别有吸引力，”TUSCHL说：“由于禁用病毒的封端机制可以具有削减病毒的扩散的双重效果，并且揭开病毒RNA以提高患者的免疫系统。”

在许多病毒的每个复制周期中都发生封帽，包括在新产生的RNA中添加一个小结构。这确保了有序的基因表达和RNA的稳定性，这就是为什么无帽病毒不仅复制效率低——它们还在细胞内降解宿主细胞从而触发细胞警报，使先天免疫系统恢复正常。没有NSP14, SARS-CoV-2就不能制造病毒帽，没有帽子，病毒就成了活靶子。

“我们的第一个目标之一是找到临床批准的化合物，抑制SARS-COV-2需要复制的NSP，”TUSCHL说。

但第一轮的放映结果令人失望。从9000种已批准药物和类药物化合物的文库中，没有一种候选药物的效力足以被认为是一种潜在的治疗药物。

扩大

然而，Tuschl的团队并没有失去希望。相反，他们求助于洛克菲勒的43万种药物成分、天然产物和化合物片段的综合图书馆，并开始筛选这些小块小块的药物，以检测它们对四种nsp的轻微抑制能力。

该群众筛查于10月份结束，记录了这么大的倡议的时间。Tuschl能够如此迅速地移动一个原因是，除了洛克菲勒的Covid-19研究必须必不可少的人员，“其他人在锁定期间从家里工作，”他说。“我们几乎给了自己的设施。”

这一次，Tuschl的筛选结果。数百个小分子显示出至少适度的抑制nsp的能力，而nsp使SARS-CoV-2得以复制并不被发现。其中，NSP14抑制剂是最有希望的，Tuschl说。

但这些化合物还没有抗病毒药物-尽管它们在生化分析中对病毒蛋白起作用，但它们在细胞中的稳定性和细胞膜的渗透性方面尚未得到优化。只要有时间和至少一些运气，化学家们就有可能利用这些原型研制出抗病毒药物。

SARS-CoV-2抗病毒药物的生化效力是通过其所谓的IC50值来衡量的，IC50值表明需要多少抑制剂才能将酶活性降低一半。ic50值在10微摩尔或以上的化合物并不是特别有用，因为“几乎所有在这个范围内的化合物，在如此高浓度的情况下，都会开始有毒，”Tuschl说。

因此，下一步是与一组化学家一起分析每种化合物，刺激潜在的抑制剂片段，以确定小的调整是否可以在不牺牲特异性的情况下降低IC50。Tuschl承认:“这有点像一个数字游戏。”“你真的需要将IC50值控制在10纳摩尔范围内，才能研发出药物。”

虽然有可能的一个化合物Tuschl正在研究的药物将只需要一些小的调整，他为药物化学方法将需要数年的可能性做好了准备，这在历史上是大多数药物的情况。但无论在什么时间范围内，他都认为这项工作是值得追求的。

“首先，这可能不是非典病毒的最后一次大流行，”他说。虽然目前正在开发的疫苗可能只会对目前的病毒株提供保护冠状病毒，抗病毒药物将靶向许多不同冠状病毒的途径。“因为我们今天正在做的研究，我们将为下一个人做好准备。”

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