CRISPR编辑的汽车T细胞增强抗血液癌症的斗争

根据宾夕法尼亚州佩尔布尔曼医学院的研究人员的新临床前数据，敲除用于扼杀Car T细胞上的蛋白质在汽车T细胞上扼杀Car T细胞的活化蛋白质。和宾夕法尼亚州的亚伯森癌症中心。

该调查结果将在12月7日在美国血液学会年度会议和博览会第62届会议和博览会上呈现。

该团队淘汰了CD5基因 - 在T的表面上为CD5蛋白编码细胞并且可以使用CRISPR-CAS9抑制其活化的汽车T细胞，并将其注入与T-和B细胞白血病或淋巴瘤的小鼠。用CD5缺失的CAR T细胞注入的小鼠在外周血中显示出更高水平的T细胞增殖，以及显着减少肿瘤大小与注入未编辑的汽车T细胞的小鼠相比，更好的存活结果。

CRISPR技术使科学家能够定位和编辑任何不需要的基因。对于癌症，它通过仅在T细胞中删除特定基因来帮助更好地抗击肿瘤。该方法与汽车T细胞疗法密切相关，研究人员收集患者自己的T细胞，并工程师能够表达寻找和攻击癌细胞的新受体。

“我们首次出现了我们可以成功地使用CRISPR-CAS9在汽车T细胞上敲除CD5，并提高他们攻击癌症的能力，”Marco Ruella，MD，助理医学教授潘恩佩尔布尔曼医学学院血液学 - 肿瘤学院肿瘤学院，介绍了结果。“编辑和未编辑的汽车T细胞之间的差异在几种癌症模型中引人注目。”

作者首先在T细胞白血病模型中测试了这种方法。抗CD5汽车T细胞遗传工程化以寻找恶性T细胞上的CD5并攻击它们。由于CD5也表达了正常的T细胞，因此作者从CAR T细胞中取出，以避免可能杀死其他汽车T细胞，并且可能释放否则通过CD5的存在抑制的汽车T细胞活化。这些细胞。

实际上，CD5缺失的抗CD5 CAR T细胞比在体外和体内实验中没有缺失（野生型，CD5 +）的缺失（野生型，CD5 +）显着更有效，其中超过50％的小鼠长期固化。

为了测试CD5缺失的假设可以增加靶向CD5以外的抗原的抗肿瘤效应，然后在CTL019 CAR T细胞对CD19 + B细胞白血病的设置中验证结果。附注，同样在该模型中，CD5敲除导致CTL019 Car T细胞抗肿瘤效果显着，延长了大多数小鼠的延长完全剩余。

在一个单独的分析中要分享演示日，团队审查了超过8,000名患者肿瘤活检的基因组数据库，以研究其CD5水平，并发现与结果相关。“基本上，在大多数癌症类型中，在T细胞中表达的CD5越少，结果越好，”Ruella说。“T细胞中CD5的水平很重要。”

调查结果是前进的重要一步，可以建立未来的临床试验，以探索结合汽车T细胞治疗和CRISPR-CAS9基因编辑的结合如何改善现有和新的细胞疗法。

诸如宾夕法尼亚州开发的汽车T细胞疗法，Kymriah（Novartis），用于儿科和成人血液癌症患者的疗法可以诱导复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中的显着反应。然而，许多患者没有反应或最终复发。更重要的是，在几种血液学恶性肿瘤中尚未生效，尚未证明汽车T细胞疗法，例如T细胞淋巴瘤和白血病 -血液癌症经常表达CD5。CD5也表达了绝大多数慢性淋巴细胞白血病和地幔细胞淋巴瘤患者，也是急性髓性白血病病例的约20％。

如今，增强汽车T治疗的许多方法涉及地址T细胞耗尽的组合疗法，特别是PD-L1 / PD-1轴。该团队的策略在于它的目的是在早期激活T细胞期间进行干预，这可能会使机会增加肿瘤微环境中的T细胞功能。

“看着长期来看，这可以代表更普遍的策略来提高汽车T细胞的抗肿瘤作用，”米德，米德，理查德W.ICMID教授兼任的细胞免疫治疗中心主任伯拉蒙癌症中心和宾夕法尼亚大学佩尔布尔曼医学院的帕克癌症免疫疗法主任，以及其中一项研究的作者。“我们期待在我们工作的下一阶段建立这些令人鼓舞的结果。”

研究人员表示，调查该研究该CD5缺失的汽车T细胞方法的临床试验可能从2021年开始。

---

---