用激酶抑制击败病理自身免疫

自体炎症综合征通常是基因突变的结果，最终损害中性粒细胞、巨噬细胞和先天免疫系统的其他细胞。比起给患者使用广泛的免疫抑制剂，使用抗肿瘤坏死因子(tnf)或抗il -1β等抗炎药物往往能获得更令人满意的疗效。在SARS-CoV-2感染后发展为急性呼吸窘迫的易感个体中，现在普遍观察到类似的不适当的先天激活。在试图反击已经失控的病原体监测系统时，许多人都在问，我们如何才能做得更好。

一种对付顽固免疫系统的方法是拔掉特定的亚细胞信号通路激酶抑制剂。目前在诊所，包括JAKS，IRAK4，RIPK，BTK，SYK和TPL2，包括JAKS，IRAK4，RIPK，BTK，SYK和TPL2的小分子抑制剂。最近发表的纸张自然评论总结了抗扰度和炎症治疗激酶控制中的现有技术。记录这种快速增殖的领域并不小任务，因为据估计，我们的三分之一的蛋白质组在许多地方磷酸化以显着效果。上述免疫相关的TNF超家族本身含有19个作用于约29个受体的成员，而IL-1受体家族有10个成员。

虽然宿主免疫性通常分为严格先天和严格的自适应免疫系统，但现实是事情并不那么简单。在坚果壳中，先天系统通常可以快速且非特异性对病原体反应，而自适应系统产生较慢，更具体的反应，最终在长寿命的免疫记忆中。从前者到后者的电力过渡涉及由诸如干扰素和白细胞介介素的许多细胞因子介导的棘手的切换。

一种更好地形象化的方法是把身体感染想象成医院突然断电的情况。由于许多遗留的生命支持系统和其他关键设备可能会重新启动到一个不充分定义的状态，复杂的不间断电源系统(UPSs)会阻止这种情况发生。当检测到故障时，UPS必须在1 / 60秒内做出反应(在欧洲则是1 / 50秒)，无缝地将备用电池组的逆变电源输送到UPS。但就像先天免疫系统一样，电池实际上只是一个临时的临时缺口，直到重击者，坐在后面的专用柴油发电机，可以被盘踞起来接管。一旦上线，发电机可以适应电力的进一步波动，并保持连续的长期电力，直到健康状况恢复。

在所有这些中的问题是，一个人不能只翻转大开关并立即从一个服务转换为另一个服务。新来源必须与旧来源的一些精度同步。换句话说，每条线上的阶段必须同步，否则它们的峰值和山谷将以不可预测的方式将它们的峰值和山谷一起被潜在，具有潜在的灾难性结果。此外，就像在车辆的点火系统中一样，主电磁阀交换机本身需要其他开关来转动它们，而且反过来通常需要甚至需要细小的开关。在免疫系统中，许多低级开关是激酶。这些基本上是可以容易地设置或擦除以控制系统状态的最小生物比特。

JAK激酶家族(Janus激酶)包括JAK1、JAK2、JAK3和一种非受体酪氨酸蛋白激酶TYK2。这些激酶将IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R和I型干扰素等细胞因子的信号转导到六个STAT家族成员的专用组合中，最终导致STAT二聚和易位到细胞核中调节基因。尽管JAK抑制剂(JAKi)已被用于治疗类风湿性关节炎和哮喘等自身免疫性疾病，但它们用于COVID-19等更为紧迫的问题，目前正在考虑中。

由于病毒在其生命周期的独特步骤中接管了大量宿主激酶，因此激酶代表了广谱疗法的有吸引力的目标。例如，雅典（如Baricicinib），可以损害SARS-COV-2内吞作用和病毒的早期阶段，同时抑制细胞因子风暴的出现。这个所谓的HiJAKing疗法通常在纸面上看起来很好，但在实践中可能需要特别的注意，因为有些人可能会有异议。例如，众所周知，JAKi给药会增加类风湿关节炎患者水痘带状疱疹再活化的风险。

在最近的另一个自然纸Pairo-Castineira等人对重症监护患者进行了全基因组和转录组的关联研究。他们发现了一些免疫相关蛋白的因果联系的证据，包括TYK2的高表达，IFNAR2的低表达，单核细胞/巨噬细胞趋化受体CCR2与严重的COVID-19。尽管许多重症COVID-19患者表现出明显的细胞因子风暴迹象，但其他研究人员注意到，COVID细胞因子释放与自身免疫性炎症患者或接受CAR-T细胞治疗等免疫治疗的患者的细胞因子释放之间存在根本差异。在冠状病毒式的“细胞因子微风”中，通常是较低的细胞因子浓度但在较长一段时间内，这种水平保持不变。

所有这些都引起了大型制药公司的注意。其他种类的酪氨酸激酶抑制剂，如BTK抑制剂ibrutinib，也正在测试其干预细胞因子释放综合征的能力，并保护COVID患者免受严重的肺损伤。Contract-for-hire药物发现服务现在是帮助迅速确定解决COVID的潜在目标的关键支柱。sars - cov -2感染细胞的磷蛋白质组学分析也被用于揭示全球磷酸化景观SARSCoV-2感染。这一研究成果代表了对SARS对细胞磷酸化状态的总体影响的推测。特别值得一提的是，SARS感染促进了酪蛋白激酶II (CK2)和p38 MAPK的激活，并刺激了带有出芽病毒颗粒的含有CK2的丝状突起。

科维德并不一定是易受感染的人，而是需要被放上通风口的人?在先天与后天这个永恒的问题上，非典的易感性似乎完全属于先天范畴。例如，如上所述，TYK2基因的一个编码变体可以防止多种基因突变自身免疫性疾病甚至还被用于合理的药物设计。这种特殊的取代将丙氨酸残基置换为位于催化结构域1104位的脯氨酸，以防止受体介导的激活。这种名为BMS-986165的药物，通过一种与编码变体相似的机制，变构阻断TYK2的激活。

其他研究表明，在东亚常见的TME41B基因中的变体可以解释美国和其他地方的一些人群中Covid-19疾病的不成比例的严重程度。也是如此，多种肝素硫酸盐生物合成基因（B3GALT6，B3GGAT3，B4GALT7，EXT1，EXT2，EXTL3，FAM20B，NDST1，SLC35B2，UGDH，XYLT2）也是确定与报告一致的基因筛选显示SARS-CoV-2需要ACE2和细胞硫酸肝素来有效感染。

正如我们上周所报道的，SARS疫苗的成功取决于许多因素，其中最重要的是免疫会议的类型抗体临床医生想要鼓励。我们可以提出只有傻瓜才会把所有的鸡蛋放在疫苗篮子里。而FDA最终公布了它认为的可能是成分列表对于新发布的辉瑞mRNA疫苗，其实际的业务末端序列仍处于保密状态。可以肯定的是，疫苗的mRNA不可能与我们体内通常产生的物质完全相同。相反，修饰的核苷很可能被取代，以击败准备好切割任何冒犯RNA的宿主防御。

在实际序列知识的空白中，阴谋的可预见的启发性力量已经开始出现。例如，有人指出，疫苗可能不仅针对刺突蛋白，还可能针对碰巧与刺突蛋白相似的宿主蛋白。一个例子可能是HERV(人类内源性逆转录病毒)蛋白合胞体蛋白-1，它帮助滋养细胞融合形成胎盘。目前，序列重叠程度和结构同源性还有待观察。

虽然谁应该首先得到SARS疫苗或昂贵的治疗的问题在最近一段时间被高度政治化了，我们只能希望头脑清醒的人会占据上风。当纽约时报引用医学伦理学教授的话，某些人在接种疫苗时必须根据他们的肤色而不被重视，现在可能是时候去寻找更好的选择了。

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