药物在几天内逆转年龄相关的认知下降

根据UC旧金山科学家的一项新的研究，只有几剂实验药物可以反转与小鼠内存记忆和精神柔软性的逆转下降。叫做Isrib的药物已经显示在实验室研究中，以恢复记忆功能月在创伤性脑损伤（TBI）后，逆转认知障碍唐氏综合征，防止噪声相关的听力损失，争取某些类型的前列腺癌，甚至增强健康动物的认知。

在新的研究中，2020年12月1日发布的开放式学期刊el，研究人员伴随着老年小鼠的年轻人认知能力迅速恢复，伴随着大脑的恢复活力免疫细胞这有助于解释大脑功能的改进。

“ISRIB的极其快速的效果表明，第一次具有与年龄相关的认知损失的重要组成部分可能是由一种可逆的生理”堵塞“而不是更常用的退化，”苏珊娜·罗西，刘斯和Ruth Cozen椅子II和神经外科部门教授和物理治疗和康复科学。

“数据表明，随着常见的假设，年龄大脑并未永久地失去了基本的认知能力，而是这些认知资源仍然存在，但是被蜂窝压力的恶性循环被困扰，”彼得沃尔特仍然存在，“博士，妇女联合国组织生物化学和生物物理学系教授，霍华德休斯医学院调查员。“我们与ISRIB的工作展示了一种破坏该循环并恢复随着时间的推移所遭受的认知能力的方法。”

可以重新启动细胞蛋白质生产持有老化和其他疾病的关键吗？

沃尔特赢得了众多科学奖，包括突破，卢克兰和邵氏奖，为他几十年的细胞应激反应研究。Isrib于2013年在沃尔特的实验室发现，通过重新启动细胞的蛋白质生产机械，在通过这些应力响应之一 - 一种称为综合应力响应（ISR; ISRIB代表ISR抑制剂）的细胞质量控制机制之后，通过重新启动细胞的蛋白质生产机械。

ISR通常检测细胞中蛋白质产生的问题 - 病毒感染或癌症促进基因突变的潜在标志 - 并通过将制动器放在细胞的蛋白质合成机器上进行响应。这种安全机制对于除草行为的细胞至关重要，但如果在像大脑这样的组织中卡住的位置，它会导致严重的问题，因为细胞失去了执行他们正常活动的能力，沃尔特和同事发现。

特别是，沃尔特和罗西最近的动物研究由罗杰斯家族基金会的早期慈善支持使得在TBI之后患者持续认知和行为缺陷的慢性ISR激活，通过表现出小鼠，短暂的ISRIB。治疗可以重新启动ISR并几乎过夜恢复正常大脑功能。

TBI患者的认知缺陷通常被比作过早老龄化，这使ROSI和沃尔特致意想知道ISR也可以利于纯粹与年龄相关的认知下降。众所周知，衰老是危及身体细胞蛋白质的产生，因为生活的许多侮辱堆积和慢性炎症等压力磨损在细胞上磨损，可能导致ISR的广泛激活。

“我们已经看到了Isrib如何恢复动物的认知创伤性脑损伤，这在许多方面就像有关年龄相关的认知衰退的加速版本，“罗西，UCSF大脑和脊柱伤害中心神经认知研究总监以及UCSF Weill型神经科学院的成员。”似乎是一个疯狂的想法，但询问药物是否可以逆转老化的症状本身只是一个逻辑的下一步。“

ISRIB改善了认知，提高神经元和免疫细胞功能

在新的研究中，由Rosi Lab Postdoc Karen Krukowski，博士训练的老年动物领导的研究人员通过寻找一个隐藏的平台来逃离水汪汪的迷宫，这是旧动物通常难以学习的任务。但是，在为期三天的培训过程中接受了小日常药物的动物能够完成任务以及青春老鼠，比没有收到药物的同龄动物更好。

研究人员然后测试了这种认知复兴持续的时间以及它是否可以概括到其他认知技能。在初始isroib治疗后几周，他们培养了同一鼠的迷宫，以发现他们的出口日常发生变化的迷宫 - 对于像人类一样，往往地陷入困境的老年小鼠的精神柔韧性。在年轻的级别之前接受了短暂的Isrib治疗的小鼠，而未经治疗的小鼠继续奋斗。

要了解ISRIB如何改善大脑功能，研究人员研究了海马细胞的活性和解剖学，一个大脑地区，在学习和记忆中具有关键作用，仅在给予动物单剂量的ISRIB后。他们发现神经元老化的常见签名在整夜之中消失了：神经元的电气活性变得更加短暂，响应于刺激，并且细胞与周围的细胞显示出更强大的连接，同时也显示出彼此形成稳定连接的能力通常仅在年轻的小鼠。

研究人员继续学习ISR如何扰乱老龄化和其他条件的认识，并了解Isrib的认知福利可能持续多久。在新发现提出的其他谜题中，发现ISRIB还改变了免疫系统的T细胞的功能，这也容易发生与年龄相关的功能障碍。研究结果表明，药物可以改善老年动物的认知的另一种路径，并且可能对阿尔茨海默氏症的疾病产生影响，该疾病已与由老化免疫系统引起的炎症有关的糖尿病。

“这对我来说非常令人兴奋，因为我们知道老龄化对T细胞产生了深刻和持续的影响，并且这些变化可能影响海马的大脑功能，”罗西说。“目前，这只是一个有趣的观察，但它为我们提供了一个非常令人兴奋的生物拼图来解决。

Isrib可能对神经疾病的影响范围广泛影响

事实证明，慢性ISR活化和导致细胞蛋白质产生的堵塞可能在令人惊讶的广泛的神经系统条件下起作用。以下是根据沃尔特和同事莫罗斯·科斯塔 - ·贝勒医学院的莫尔诺·科斯塔 - 立摩蒂利·斯多利斯审查的部分列表，这可能会用ISRIB等ISR复位代理进行处理：

• 圆颞痴呆症
• 阿尔茨海默氏病
• 肌营养的外侧硬化（ALS）
• 与年龄相关的认知下降
• 多发性硬化症
• 创伤性脑损伤
• 帕金森病了
• 唐氏综合症
• 消失白质疾病
• 朊病毒疾病

沃尔特说，ISRIB是由加利福尼亚州南旧金山的Calico获得了Calico的许可，并通过其他制药公司探索了衰老生物学的生物学，以及针对ISR治疗疾病的想法。

有人可能认为干扰ISR，一种临界蜂窝安全机制，肯定会有严重的副作用，但到目前为止在他们的所有研究中，研究人员都观察到没有。沃尔特说，这可能是由于两个因素。首先，需要几个剂量的ISRIB重置不健康，慢性ISR激活返回更健康的状态，之后它仍然可以正常响应各个细胞中的问题。其次，ISRIB在应用时几乎没有效果细胞例如，在其最强大的形式中积极地雇用ISR，以防止侵略性病毒感染。

当然，这两种因素都使分子不太可​​能具有负副作用 - 以及更具吸引力的潜在治疗方法。根据沃尔特的说法：“这几乎看起来真是太好了，但与ISRIB一起似乎已经达到了一个理想的治疗窗口操纵ISR的甜蜜点。

---

---