发现改变晚发型阿尔茨海默病风险的新基因变异

晚期阿尔茨海默病（载荷）是老年人中最常见的痴呆形式，影响全世界近4400万人。尽管研究了几十年的研究，但易于清楚地理解易于倾向于载荷的遗传因素。随着美国和许多其他发达国家的长老人口，迫切需要精确的预后生物标志物和可行的治疗方案。除了晚期年龄，载脂蛋白E（ApoE）基因中的变体是疾病风险的强烈预测因子。携带ε4变体的人具有更高的开发阿尔茨海默氏症的风险，而那些携带不同变体的人χ2的风险通常受到保护。令人惊讶的是，许多人不符合这些规则 - 这是一个困惑的研究人员的难题。有些人患有apoeɛ4仍然无病，而一些apoeɛ2载体造成这种疾病。

使用小说方法，贝勒医学院和德克洛斯儿童医院的研究人员研究了这些“规则破坏者”个体的基因组，导致了鉴定了216种新的基因变异，许多人以前没有怀疑在这种疾病中发挥作用。这是一个令人兴奋的第一步，了解这个悖论。新识别的生物标志物可能会在未来使用，以改善己烯蛋白和ApoEɛ4载体中的风险评估和患者预后，并充当这种无法治疗的病症的治疗靶标。

这项研究由dr。Olivier Lichtarge和Juan Botas，分子和人类遗传学在德克萨斯州儿童医院的Jan和Dan Duncan神经学研究院贝勒医学和调查员，发表于阿尔茨海默氏症和老年痴呆症。

Lichtarge说:“我们想要测试那些表现出矛盾结果的人是否可能有其他的基因变异来减弱他们携带的APOE基因型的风险或保护作用。”“为了寻找这些变异，我实验室的研究生Young Won Kim设计了新的算法来比较和对比每个患者体内的基因变异。我们很幸运，能够用胡安和他在邓肯NRI的团队开发的一种独特的高通量果蝇筛选来测试这些。这是跨物种比较研究的力量的一个很好的例子，而且只有通过多学科合作才可行。”

一种新的计算方法在矛盾群体中发现了216个差异变异的基因

LOAD的广泛的临床表现和复杂的遗传模式，以及它与其他神经病理、心脏相关疾病和年龄相关的认知障碍的同时发生，是科学家发现矛盾的APOEɛ2和ɛ4患者的谜题特别具有挑战性的部分原因。

在这项研究中，研究人员利用了最大的整个外显子组数据集，称为阿尔茨海默病测序项目(ADSP)。

“为了筛选潜在的候选变异，我专注于人类基因组的编码区域，通过考虑过去在相同基因位置的所有进化变化，估计遗传变异的功能影响。通过一系列的回归分析，我们找到了216个基因两种涉及两种矛盾患者组之间的突变载荷差异显着。这些基因中的许多基因显示出已知的阿尔茨海默氏症的疾病途径，例如突触生物学，树突脊柱修剪和大脑中的炎症反应。此外，我们能够使用机器学习算法来预测哪个竞技仪器仍然存在健康，并且基于他们在216个基因中携带的变体开发阿尔茨海默氏植物，“领先作者赢得金克·金队的载体。

果蝇的高通量机器人筛选验证候选基因

研究人员的下一步是实验测试这216个基因变异在改变阿尔茨海默病发病机制中的生物学相关性。

“测试这么多基因对体内的神经元功能障碍的影响是一种艰巨的任务。因此，我们在我们的实验室里杠杆化了果蝇，以开发Alzheimer的病理学，并使用基于Duncan独有的定制机器人的高吞吐量行为屏幕NRI测试每种变体相关基因的能力改变疾病病理。这使我们允许我们验证许多候选基因并通过实验证明它们改变疾病病理能力，“博拉斯说。

“机器人测定为我们提供了对实际神经元损伤的定量评估。我们使用了运动特异性行为测定作为神经系统功能的主要读数。另外，我们获得了精确的信息，了解每个基因的变体改性其生理功能，意味着无论对神经元功能的影响是基因的性能下降（职能丧失）或过度绩效（职能增益）。这一信息对于这些生物标志物进行治疗干预措施的未来发展至关重要通过在未来抑制或激活这些基因，“贝勒的联合主导作者和助理教授Ismael Al-Ramahi博士补充道。

“总而言之，通过关注矛盾的患者群体，我们现在可以研究基因修改器，它赋予他们特殊的能力，使他们能够生活在一个不同于预期的疾病过程中。”这里，在阿尔茨海默氏症中，这可能改善风险评估，并指出药物的基因靶点，以钝化疾病的发病机制。此外，进化信息的大量使用似乎弥补了该研究中相对较少的患者(只有480人)，这比典型的全基因组关联研究要少得多。我们认为这使我们研究设计一种有吸引力的替代方法，可以使用“爆炸”患者研究其他健康状况。为了得出结论，第一个概念证明研究，以证明将进化生物学和机器学习与高通量果蝇遗传学和神经生物学分析相结合的可行性，以检查为什么有些患者遗传规则的遗传规则疾病”,Lichtarge总结道。

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