新的免疫治疗方法瞄准了癌症的酶屏障

免疫疗法已经改变了癌症治疗的前景，允许医生改变或增强患者的免疫反应，更好地攻击恶性肿瘤。但有些肿瘤——被称为“冷肿瘤”——却逃过了免疫系统的探测。检查点抑制剂是许多免疫疗法的基础，但对它们不起作用。由布里格姆妇女医院(Brigham and Women's Hospital)的研究人员领导的一个研究小组，专注于一种名为SerpinB9 (Sb9)的蛋白质，它在癌细胞中有潜在的作用，这一作用一直被低估，但它可能为一种新的免疫治疗方法打开大门。该团队在一系列小鼠模型中观察到，用小分子抑制Sb9，通过削弱肿瘤的防御机制和触发肿瘤本身的细胞死亡，从而减少了肿瘤的生长。研究结果发表在细胞。

“在这项研究中，我们使用了一种设计用来杀死细菌的小分子，证明了这一概念癌症布里格姆肾脏医学部门的通讯作者Reza Abdi医学博士说。“免疫疗法等单克隆抗体检查点抑制剂是很有前途的，经过大量研究的策略，但抗体很难设计，还可能对患者产生毒性作用。一种抑制Sb9功能的小分子可能更容易开发，而且可能更有效。”

研究人员已经知道，在正常的免疫细胞中，Sb9作为一种盾牌，对抗细胞自身的破坏性酶，即颗粒酶B (GrB)酶。GrB酶被分泌来攻击入侵细胞。然而，Sb9和GrB的存在癌症细胞并不广为人知。当研究人员检查各种人类和小鼠肿瘤时，他们发现Sb9的大量表达，这可以使肿瘤抵抗GrB的攻击。

利用基因编辑CRISPR-Cas9技术，研究人员设计了缺乏Sb9的肿瘤，发现这些肿瘤在小鼠体内生长速度较慢。但是他们也观察到Sb9在与癌症相关的成纤维细胞和肿瘤周围的免疫抑制细胞中表达，这些细胞通过削弱针对癌症的免疫反应来促进癌症的生长。

“最初的研究结果显示，没有Sb9蛋白的肿瘤生长较慢。然而，当我们在缺乏Sb9的小鼠体内植入敲除Sb9肿瘤时，我们观察到肿瘤体积更明显的缩小，”Abdi说。“这些结果表明，如果我们能想出一种药物，系统地抑制肿瘤和宿主细胞中的这种蛋白质，我们可以通过同时针对肿瘤形成的各种致病臂，包括肿瘤，癌症相关的成纤维细胞和免疫抑制细胞。"

研究人员开发了一种特定的小分子抑制剂，可以与Sb9结合并抑制其在小鼠体内的功能。值得注意的是，小分子在抑制几种小鼠实体肿瘤模型中是有效的。

Abdi承认，为了进一步优化Sb9小分子抑制剂的结合动力学，确定相互作用的结构基础，还需要做大量的工作，而且在药物进入临床之前必须完成严格的毒性测试。

Abdi说:“这种蛋白质可能对未来的癌症治疗极其重要，研究团体可能有更好的方法来靶向这种蛋白质。”“在一天结束的时候，我们很高兴能成为第一个为这个新靶点制造药物并展示其作为癌症治疗新方法的潜力的人。”

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