实验室培养的人脑类器官模仿自闭症谱系障碍，帮助测试治疗方法

大多数自闭症谱系障碍都有复杂的、多因素的遗传成分，因此很难找到具体的治疗方法。雷特氏综合征是个例外。患有这种疾病的婴儿在出生时就有特定的突变MECP2基因，导致大脑发育严重受损主要影响女性。然而，仍然没有治疗方法——目前的治疗方法旨在减轻症状，但没有解决根本原因。

加州大学圣地亚哥医学院和桑福德再生医学联盟的研究人员最近使用了干细胞大脑organoids-also称为“mini-brains——缺乏功能MECP2为了更好地研究这种疾病。

在2020年12月8日发表的一项研究中EMBO分子医学，该小组确定了两个候选药物抵消了由于缺乏MECP2基因。这些化合物恢复了钙水平、神经递质产生和电脉冲活动，使Rett综合征的脑类器官恢复到接近正常水平。

“几十年前引起Rett综合征的基因突变，但治疗它的进展至少部分是因为鼠标模型研究尚未翻译成人类，”博士，博士，博士，博士，UC San Diego医ob体育开户网址学院儿科和细胞和分子医学教授。“这项研究是通过对更好地模仿人类大脑的模型的需求驱动。”

脑类器官是三维细胞模型，代表了人类的大脑在实验室里。这些类器官帮助研究人员跟踪人类的发展，揭示导致疾病的分子事件和测试新的治疗方法。在加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego)，大脑类器官已被用于制造巴西寨卡病毒(Zika virus)可导致严重出生缺陷的首个直接实验证据，并用于重新利用现有的艾滋病毒药物，治疗另一种罕见的遗传神经疾病。Muotri和他的团队还将他们的类脑器官送往国际空间站，以测试微重力对大脑的影响大脑发育——也许还有人类在地球之外生活的前景。

当然，它们并不完美的复制品。有机体缺乏与其他器官系统的联系，如血管。直接添加对脑器有机体的药物 - 它们不需要跨越血脑屏障，专门的血管，使大脑大大不含细菌，病毒和毒素。

但是研究人员发现类器官对于检查随着时间的推移或基因突变、病毒或药物导致的物理结构或基因表达的变化非常有用。更重要的是，Muotri团队最近优化了大脑瀑样这使得它们比以往任何时候都更像真正的人类大脑。

在最新的研究中，研究人员使用诱导多能性将这种新方案应用于功能性脑类器官干细胞(iPSCs)源自Rett综合征患者。简而言之，他们收集了一个皮肤样本，将这些细胞转化为诱导多能干细胞，然后用一种方式诱导它们变成脑细胞，同时保留每个患者独特的遗传背景。为了验证他们的发现，该团队还设计了大脑类器官，人为地缺少MECP2基因，甚至混合突变和控制细胞模仿典型的女性患者的马赛克模式。

缺乏的MECP2基因改变了类器官的许多方面:形状、神经元亚型的出现、基因表达模式、神经递质的产生和突触的形成。钙活性和电脉冲也降低。这些变化导致了大脑皮层神经振荡波(即脑电波)出现的主要缺陷。

为了补偿失踪的人MECP2基因，研究小组用14种已知能影响各种脑细胞功能的候选药物治疗脑类器官。当研究人员治疗雷特综合症时，几乎所有的分子和细胞症状都得到了解决大脑瀑样两种最佳候选药物Nefiracetam和PHA 543613。例如，治疗后Rett综合征类器官中活跃神经元的数量大约翻了一番。奈菲拉西坦和PHA 543613之前曾在I期和II期临床试验中用于治疗其他疾病，这意味着它们已经可以通过血脑屏障，对人类消费是安全的。

Muotri表示，这些基于实验室的结果为将Nefiracetam和PHA 543613推进临床试验提供了有力的论据MECP2有缺陷的神经发育障碍。

但最终，治疗Rett综合征的最佳方法可能不是一种“超级”药物，他说。

”有一个趋势在神经科学领域寻找高度特定的药物,达到精确的目标,使用单一药物,一种复杂的疾病,“Muotri说,他也是加州大学圣地亚哥分校干细胞项目主任和再生医学的桑福德财团的成员。“但我们对其他许多复杂的疾病并没有这样做，这些疾病采用多管齐下的治疗方法。同样地，这里也没有一个目标能够解决所有的问题。我们需要开始考虑药物鸡尾酒疗法，就像我们在治疗艾滋病和癌症方面成功的做法一样。”

---

---