医学上的奇事带来了前所未闻的“免疫基因”突变的发现，以及一种更好的筛选它们的方法

一个婴儿罕见的罕见脑炎病例在儿童中并不常见，这使得研究人员发现了以前从未见过的基因突变和一种更准确的技术来检查负责先天免疫的IRAK4基因。

IRAK4基因指导一种蛋白质的产生，这种蛋白质在早期识别和对入侵病原体的反应中起着关键作用。继承了突变这种基因会导致免疫系统紊乱，使身体容易受到化脓性细菌的反复感染。IRAK4缺乏症病例相当罕见，迄今为止在日本仅发现约10例家族性病例。

广岛大学领导的研究小组在一名患有抗n -甲基-d-天冬氨酸受体(抗nmdar)脑炎和人类疱疹病毒6 (HHV6)再激活的10个月大的男孩身上检测到两种新的IRAK4突变，C . 29_30delat (p.Y10Cfs*9)和C . 35g >C (p.R12P)。p.Y10Cfs*9和p.R12P变异分别遗传自他的父亲和母亲。研究小组通过使用全外显子组测序(WES)发现了这些突变，这是一种用于彻底检查遗传疾病的DNA的方法。

抗nmdar脑炎大脑发炎当免疫系统攻击重要的大脑受体时，就会发生这种症状，导致精神症状、不自主运动、癫痫发作、自主神经功能障碍和中央通气不足。它通常发生在患有卵巢肿瘤的成年女性身上。迄今为止，在婴儿中仅报道了少数抗nmdar脑炎病例。

研究人员怀疑HHV6的重新激活可能导致了脑损伤从而引发了抗nmdar抗体的产生。

“众所周知，抗nmdar脑炎是由HSV1(单纯疱疹病毒)感染引发的。研究人员在发表在《柳叶刀》杂志上的研究中说:“感染后的自身免疫过程被认为是抗nmdar脑炎的原因。临床免疫学杂志．

他们说:“这名患者的抗nmdar脑炎和HHV6再激活共存可能揭示了与IRAK4缺陷相关的未知表现。”

更精确的分析IRAK4突变的方法

尽管研究人员尚未找到直接证据证明IRAK4缺陷与抗nmdar脑炎的发展或HHV6再激活之间的关系，但他们能够确定p.Y10Cfs*9和p.R12P突变具有破坏性。

研究人员开发了一种新的NF-κB报告实验，可以精确地评估IRAK4突变是否有害。报告实验允许他们研究调节机体炎症反应的转录因子NF-κB的激活。

“通过这个系统，我们证实了这两种新突变都是有害的。目前的病例揭示了遗传学可能有助于表征抗nmdar的婴儿病例脑炎研究报告的作者、密歇根大学生物医学与健康科学研究生院教授冈田聪说。

他们通过使用CRISPR基因编辑技术去除HEK293细胞中自然表达的IRAK4，解决了之前开发的NF-κB报告实验中评估错误的潜在问题。HEK293细胞通常用于研究基因功能，因为它比其他细胞系更容易转染。

HEK293细胞具有内源性IRAK4表达。它们的内源性IRAK4阻止了对引入的WT或突变IRAK4活性的精确评估，”Okada解释说。

迄今为止，在IRAK4缺乏症患者中发现了24个已知突变。

研究团队希望尽快推出他们的新型NF-κB报告子检测系统，以帮助评估IRAK4基因突变并实现早期诊断。

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