神经生成基因治疗

脊髓损伤（SCI）经常导致残疾，严重妥协生活质量。虽然在SCI后，数十年的研究在轴突再生方面取得了重大进展，但大多数干预措施都没有翻译成临床疗法。SCI治疗难度难度的主要原因之一可能是由于许多神经元在伤害期间丢失，导致神经功能永久性丧失。

在当前的问题细胞与发育生物学前沿2020年12月16日出版，由龚辰教授领导的研究小组，在济南大学，中国广州，中国广州，报告了一种创新的基因治疗方法来再生功能新神经元在受伤的脊髓中使用局部胶质细胞，为全球数百万的SCI患者带来新的希望。

与SCI的经典方法不同，主要集中在促进轴突再生或雕刻外部干细胞，陈和他的团队在受伤的脊髓中剥削内部胶质细胞，并直接将它们转化为功能性新神经元。此前，陈的团队发表了一系列文章，证明了神经转录因子Neurod1或Neurod1 Plus DLX2的过表达可以将反应性星形胶质细胞转化为阿尔茨海默病，缺血性卒中或亨廷顿疾病的小鼠模型中的神经元。他们最近通过展示直接来推进这项技术的非人类灵长类动物转换活性星形胶质细胞在恒河猴猴子大脑中的神经元。

在这项工作中，陈教授和他的团队进一步将其神经营养技术从大脑扩展到脊髓。他们首先表明，通过逆转录病毒分割反应性星形胶质细胞的神经元的过度表达可以成功将星形胶质细胞转化为受伤脊髓中的神经元。使用逆转录病毒的优点是它们在这里仅在粘连的胶质细胞中表达诸如神经元的转基因，而不是非分开的神经元，消除了预先存在的神经元中的直接神经元表达的可能性。

为了提高神经元转换的功效并为未来的翻译应用程序铺平道路，陈和团队进一步开发了腺相关病毒系统（AAV）以在星形胶质细胞启动子GFAP的控制下递送Neurod1至划分和非分开的星形胶质细胞，并直接证实星形胶质细胞-To-neuron转化脊髓。AAV载体通常用于基因治疗，因为其免疫原性相对较低高效率在各种组织中传播，包括神经组织。有趣的是，陈和团队发现Neurod1仅产生兴奋性谷氨酸神经元，而另一种转录因子DLX2的添加显着增加了抑制性胃肠杆菌的比例，表明使用不同的转录因子组合可以产生不同的神经元亚型。

在转换后影响神经元命运的另一个重要因素是局部环境。陈的团队通过将同一神经元1载体注入小鼠皮质或脊髓来设计了一组并排的比较实验。在一个月后，他们发现从皮质星形胶质细胞转化的神经元显示皮质神经元标记物，而不是脊髓标记物，而从脊柱星形胶质细胞转化的神经元显示出脊髓神经元标记物，而不是皮质标记，表明在后期塑造神经元的重要性转换。

重要的是，陈和同事在SCI后之前和之后调查了神经元转化率的时间窗。当胶质疤痕在受伤后形成很好地形成时，它们在10天与SCI后4个月的4个月测试转化效率。陈的团队不仅在短期内展现了高效率，而且在伤害后长期延迟。这些研究提供了概念证据，即在体内星形胶质细胞 - 神经元转化技术中可能是潜在的，该技术可能被发展成治疗型新神经元的治疗干预措施，以便在SCI之后恢复失去的神经功能。

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