安抚蛋白质，战胜疾病
北卡罗来纳州立大学物理研究所生物物理系的Karolina Mikulska-Ruminska博士的兴趣集中在广泛理解的生物结构，特别是蛋白质。在她的工作中，她将计算方法应用于计算机模拟。在匹兹堡大学Ivet Bahar教授团队的博士后实习期间，她已经开始了与来自洛杉矶的医生和匹兹堡大学的研究人员的合作。
她的科学研究的最新影响可以在文章“通过共享LC3结合域，将pro-IL-1α招募到线粒体心磷脂，抑制有丝分裂并驱动最大的NLRP3激活”中阅读，这篇文章刚刚发表在PNAS．洛杉矶雪松西奈医疗中心的Mikulska-Ruminska医生和Jargalsaikhan Dagvadorj医生是该出版物的第一作者。本文介绍了免疫系统活动下的机制炎症条件．
“我们研究的主要目标之一是确定蛋白质白细胞介素-1α (pro-IL-1α)所起的作用。众所周知，这种促炎细胞因子(IL-1α)的成熟形式是炎症状态、发热和败血症形成的原因。Mikulska-Ruminska博士解释说:“这是一个巨大的发现，发现同样的蛋白质以非活性形式的前体(il -1α前)在调节免疫系统的反应中起着如此关键的作用。”
危险的炎症
白细胞介素(IL)是一组细胞因子，即蛋白质，参与免疫系统的炎症过程。这些蛋白质是有编号的——几十种已经被分类。米库尔斯卡-鲁明斯卡博士对第一组IL-1产生了兴趣。这是一个集合术语，指的是在炎症过程中起关键作用的细胞因子。它们对各种类型的抗原(例如病毒、细菌或真菌来源的抗原)产生反应。在10种不同的菌株中，最重要的一种是已经提到的IL-1α，它通常以膜细胞的形式出现，并与邻近细胞和IL-1β相互作用。正是这些细胞因子成为了波兰研究人员和美国科学家研究的重点。
在这一点上，有必要提到炎症小体NLRP3。这是细胞内的一种结构，由许多特化蛋白质组成。在健康细胞中，它保持不活跃状态。当有机体受到威胁时，例如，由于组织损伤和代谢障碍而出现的微生物或细胞时，它就会被激活，”Mikulska-Ruminska博士解释道。活跃的炎症小体NLRP3将白细胞介素1β (IL-1β)和白细胞介素18 (IL-18)转化为它们的活性形式，因此在生物体中产生炎症状态。
显然，有相当多的一组炎症是生物体所必需的，例如消灭细菌或病毒。然而，慢性状态会导致许多危险的疾病。米库尔斯卡-鲁明斯卡博士解释说，最好的例子是所谓的“细胞因子风暴”，这是免疫系统的过度反应，在COVID-19最严重的病例中是一个严重的问题。NLRP3的过度活跃会引发多种病理状况，包括动脉粥样硬化、关节炎、炎症性肠病或2型糖尿病。
许多科学家还发现慢性炎症状态与阿尔茨海默病之间存在联系，阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，导致认知和记忆功能逐渐萎缩。虽然该病的病理生理机制尚未完全发现，但研究人员认为与NLRP3炎症小体的激活有关。
“我们的研究揭示了细胞调节NLRP3炎性小体激活的机制。这是非常关键的，因为它与可能的治疗应用有关，例如在治疗上述疾病时，”Mikulska-Ruminska博士说。“我们发现，缺乏pro-IL-1α的细胞的特征是NLRP3炎症小体和caspase-1(炎症小体中激活细胞因子的元素)的活性降低。这导致IL-1β的释放减少，线粒体损伤减少。因此，il -1α前体的作用极其重要——它调节炎症小体的激活，因此是启动炎症状态的关键蛋白质。”
竞争的蛋白质
科学家们还对另一个问题产生了兴趣。Mikulska-Rumiska博士发现IL-1α片段(所谓的信号肽)与另一种蛋白质lc3b极其相似，lc3b在净化机体免受损伤或冗余方面起着关键作用细胞．它们的序列几乎完全相同。
“我们已经证明，pro-IL-1α在线粒体膜中与心磷脂相互作用。心磷脂是一种重要的磷脂，它通常与另一种蛋白质lc3b结合，同时发出‘吃了我’的信号来消除呼叫，”Mikulska-Ruminska博士解释道。
分子动力学模拟显示了什么结构元素是与心磷脂相互作用的关键元素。更重要的是，它已证明，同样的结构元素存在于蛋白质LC3b。
Mikulska-Ruminska博士解释说:“这些蛋白质可能会相互竞争，这可能会引发严重的后果。”“例如，当pro-IL-1α进入，受损细胞与心磷脂连接时，LC3b无法履行其工作，即向生物体传达它应该被‘扔掉’。这是因为心磷脂被pro-IL-1α拦截，不再与LC3b相互作用。”
这一发现也可能有助于开发治疗导致许多疾病发展的炎症状态的新策略。
