对于某些BRCA突变,激活免疫系统可能有前途的治疗方法

治疗方法,利用免疫系统对抗癌症与癌症结果对某些人有了很大的提高。科学家们了解为什么有些人比其他人更好的应对这些药物。

一个主要因素是所谓肿瘤突变负担(三甲)——DNA改变肿瘤的数量。纪念斯隆凯特林和其他地方的研究人员的研究表明,肿瘤高免疫抑制剂检查站三甲往往有更好的反应。2017年,美国食品和药物管理局批准了检查点抑制剂pembrolizumab (Keytruda)治疗肿瘤的一种基因缺陷错配修复(MMR)缺乏症。

MMR的DNA修复途径之一,细胞使用DNA的修复错误。这个途径导致突变DNA修复缺陷,因此更高的三甲。MMR旁边,最常见的突变DNA修复途径被称为同源重组,修复DNA的双链断裂(换句话说,当双方的DNA“梯”被打破)。癌症倾向的基因乳腺癌易感基因1和BRCA2属于这个途径。突变时,DNA损伤积累,一个风险增加发展中几种类型的癌症,包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌。

MSK的科学家们现在报道突变在一个BRCA基因,但是对于其他子类没有意义,产生肿瘤免疫治疗反应良好。

“当我们开始这项工作,我们认为,肿瘤与两种类型的同源重组缺乏应对免疫疗法基于高突变负担,“physician-scientist Nadeem Riaz说。“但我们发现相反BRCA2突变的肿瘤反应比乳腺癌易感基因1肿瘤。”

意想不到的结果,这是11月16日发表在《华尔街日报》自然癌症可能影响患者治疗的类型BRCA2突变应该考虑。

一个引人注目的散度

研究人员发现了人类使用数据和小鼠模型。当他们比较肿瘤突变和MSK的临床免疫治疗患者的信息,他们发现突变之间的直接关联BRCA2和更好的治疗后生存。

确认这种相关性是不仅仅是一个偶然的发现,他们创造了转基因小鼠模型乳腺癌易感基因1- - -BRCA2突变的乳腺癌和结肠直肠癌。在这两种情况下,他们发现只有BRCA2突变的肿瘤对治疗检查点抑制剂。

除了惊讶,结果有点违反直觉。

“五年前,人们可能会认为乳腺癌易感基因1将是更多的免疫原性肿瘤”,里亚兹博士说。“那是因为两种类型,乳腺癌易感基因1突变的肿瘤往往有更多的免疫细胞。你可能会希望有更多的免疫细胞将意味着一个更好的应对免疫疗法。但事实上,这是BRCA2突变的肿瘤显示了更好的响应。”

如果乳腺癌易感基因1和BRCA2都参与同源重组,导致更高的三甲,为什么只有BRCA2突变体,似乎应对免疫治疗?

该研究的作者表示,这可能与每个产生的突变类型。突变体BRCA2产生更多的小DNA sequence-removing一个DNA库中删除“信”的例子。这些突变基因的阅读框和改变DNA序列翻译成蛋白质。想象的基因是一个句子,写着:“我喜欢巧克力冰淇淋。”A deletion of one DNA letter might change the sentence to read: "I likc hocolatei cec ream." The immune system senses these misspelled proteins as foreign and attacks cells containing them. By contrast,乳腺癌易感基因1创建不同类型的突变,这是不容易发现的免疫系统。

Jorge Reis-Filho MSK的病理学和医生的合作者自然癌症说,研究结果强调测试假设的重要性。“有时我们认为我们知道生物学和知道会发生什么,但是当我们使用正确的工具详细调查,结果使我们吃惊,”他说。

“通常不是我们不知道让我们陷入困境,这是我们认为我们知道的东西肯定会使我们误入歧途,”他补充道。

使治疗更精确

新出版是第一个摆脱精确放射肿瘤学倡议,Riaz博士领导。由主席MSK的放射肿瘤学部门,西蒙•鲍威尔主动面向使辐射的一种靶向疗法与其他疗法结合使用时如免疫疗法。因为辐射损害细胞DNA和部队使用他们的DNA修复途径修复损伤,癌细胞的DNA修复缺陷往往可以利用。

虽然这些新发现被他人需要确认和验证在临床试验中,他们建议的人BRCA2突变的肿瘤可能希望考虑参加临床试验,免疫疗法。几个试验目前招收的人BRCA突变的癌症。

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