2020年12月23日

改变对“细胞骨架的灰姑娘”的看法

作者:Ana María Rodríguez，博士，贝勒医学院

SETD2是一种众所周知的染色质重塑蛋白，它通过修改细胞核中的组蛋白来帮助开启或关闭基因。当研究人员发现SETD2在几种癌症中发生突变或消失时，最常见的是一种被称为透明细胞肾细胞癌的肾癌，所有人的目光都转向了细胞核中SETD2的功能来解释这些癌症。

2016年，贝勒医学院精密环境健康中心董事博士博士博士博士博士博士意外发现，SetD2不仅重新核肉中的核心，还包括细胞核外的细胞骨骼的微管。细胞骨架是互连蛋白质螺纹结构的动态网络，包括在整个细胞中延伸的细丝和微管。它给出了一个细胞的形状和内部组织，并提供机械支撑，使得能够进行小区和移动等基本功能。

Walker团队发现SETD2用a标记细胞骨架微管甲基。SETD2的丢失导致了染色体传递的缺陷和在细胞分裂过程中子细胞分离的问题。

“我们的研究结果表明，SetD2中的缺陷不仅可以影响基因表达，而且还可以影响由细胞骨架控制的功能，例如运动，转移和迁移，这对癌细胞非常重要，”Walker说。“我们想知道SetD2是否可能靶向其他细胞骨架蛋白。”

SETD2与hunttin和actin一起调节细胞迁移

形成细胞骨架细丝的肌动蛋白是SETD2的首要目标。Walker实验室最近的两篇论文揭示了SETD2在修饰肌动蛋白细胞骨架中的作用，以及它对癌细胞的两个重要功能——细胞迁移和自噬的影响。

第一个调查结果之一是Setd2与之相互作用肌瘤细胞骨架并且能够在细胞中或使用纯化的蛋白质在细胞中或反应中修饰肌动蛋白。SetD2将三个甲基添加到致动蛋白的位置，称为赖氨酸-68。有趣的是，它们发现SetD2与另外两种蛋白质相互作用，以在细胞中甲基化肌动蛋白：亨廷顿（HTT）和肌动蛋白结合衔接子HIP1R。

三甲基化赖氨酸-68调节肌动蛋白的正常动态，包括聚合和解聚。破坏SetD2-HTT-HIP1R关联抑制肌动蛋白甲基化，引起肌动蛋白动力学和细胞迁移受损的缺陷，癌细胞的重要功能。

"These findings were very exciting because, to our knowledge, nobody had investigated the significance of the SETD2-Huntingtin interaction that had been known for over two decades," said first and co-corresponding author Riyad Navroz Seervai, an M.D./Ph.D. student in the Medical Scientist Training Program who completed his Ph.D. thesis in the Walker lab. "There was a limited list of papers about Huntingtin involvement in actin dynamics and cell migration, but enough to pursue the SETD2-Huntingtin-actin connection."

总之，这些数据为SETD2和HTT缺陷如何通过破坏细胞骨架甲基化和细胞迁移缺陷驱动疾病提供了新的理解。研究人员还能够操纵SETD2- httt -actin轴，表明细胞迁移的变化是特定于SETD2(肌动蛋白)的新目标，而不是染色质或微管。

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自噬的SetD2角色

该小组还探讨了SETD2对自噬的影响，这是细胞用来去除不必要或功能失调成分的一种机制。

“Walker的实验室博士在学习自噬中具有广泛的背景和专业知识，”Seervai说。“一直涉及SetD2的怀疑，但它尚未过测试。我们一旦我们执行了初步实验，就会脱离地面，我们执行了初始实验，并发现了具有功能SetD2的细胞之间的差异，而没有它。“

正如他们在研究细胞迁移时发现的那样，破坏SETD2在赖氨酸-68位点甲基化肌动蛋白的能力会导致肌动蛋白聚合的缺陷。在自噬过程中，肌动蛋白聚合中断改变了肌动蛋白与另一种称为WHAMM的蛋白质的相互作用。因此，细胞自噬缺陷。显著的是，自噬相关基因的表达没有变化，进一步表明SETD2的作用是细胞骨架修饰，而不是染色质功能。