克罗恩病的潜在预防治疗
在小鼠模型中证明了对克罗恩病,一种炎性肠病疾病形式的潜在预防治疗,并使用来自克罗恩病患者的免疫活性T细胞。
这项研究由阿拉巴马大学领导伯明翰研究员查尔斯O.·埃尔森,M.D.,医学教授,专注于T的子集细胞被称为t内存或tm细胞。UAB的研究人员使用了三拳治疗以去除TM细胞并增加T调节剂或Treg,细胞的数量。这两种结果都能够在T细胞转移中预防结肠炎鼠标模型并且它们对从克罗恩病患者血液样品中分离的免疫活性CD4阳性T细胞具有类似的抑制作用。
这些结果,Elson表示,支持潜在的免疫疗法,以防止或改善炎症性肠病。
需要一些背景来了解如何以及为什么在期刊中报告的三拳处理科学免疫学,作品。
炎症性肠病疾病是由于在遗传易感宿主中对肠道微生物的免疫应答的过度激活产生。一种特异性微生物抗原通过短寿命的T效应细胞引起这种过度反应是鞭毛蛋白,细菌鞭毛的蛋白质 - 亚基,像螺旋桨一样旋转的长尾结构,以制备一些细菌动机。
一组免疫占优势鞭毛是来自Lachnospheae家族的鞭毛,包括CBIR1;超过一半的克罗恩病患者对CBIR1和相关鞭毛有升高了血清学反应性。
与士兵这样的短暂的T效应细胞不同,以帮助对抗感染,记忆单元用作哨兵,记住与鞭毛有关的待遇。它们是长期的和静止的,新陈代谢水平低。如果通过用鞭毛蛋白抗原的新鲜相遇重新激活,它们经历了深刻的代谢转变,并迅速扩展到大量的致病效应细胞。
该代谢开关由位于TM电池中的信号蛋白MTOR控制。
因此,对于T细胞扩张,MTOR的激活是必需的,使其成为产生活化的TM细胞的不可避免的代谢检查点。它也是TNaïve细胞的检查点,这是第一次遇到鞭毛蛋白。
ELSON和同事假设通过鞭毛蛋白抗原激活CD4阳性TM或TNaïve细胞,同时通过使用MTOR抑制来关闭代谢检查点,导致死亡或不存在正常免疫对抗原的反应,称为Anergy。这些效果包括两种三冲头处理的部分,第三次是Treg细胞的诱导。
通过具有多个CBIR1表位重复的合成肽提示激活。这种肽可以选择性地刺激记忆细胞而不激活先天免疫应答。
关闭代谢检查点,UAB研究人员使用了两种现有的药物,雷帕霉素和二甲双胍。雷帕霉素直接抑制MTOR,二甲双胍通过激活称为AMPK的激酶来增加这种抑制,所述AMPK负调节MTOR活性。
Elson通过伴随的代谢检查点抑制或CAMCI称这种治疗细胞活化。
CAMCI在小鼠中的肠胃外应用成功靶向微生物蛋白鞭毛蛋白特异性CD4阳性T细胞,导致显着的抗原特异性CD4阳性T细胞死亡,损害的发育和CD4阳性记忆反应的再活化,以及CD4-的大量诱导阳性Treg细胞反应。它防止了小鼠模型中的结肠炎,对克罗恩病患者分离的微生物蛋白鞭毛蛋白特异性CD4阳性T细胞具有类似的抑制作用。
Elson说,对于克罗恩病的患者的患者的潜在未来治疗患者的治疗患者,只有靶向单一的鞭毛,不太可能有很大的影响。“相反,我们预期未来使用含有多个CD4阳性T细胞鞭毛蛋白表位的合成多表位肽以靶向许多微生物蛋白鞭毛蛋白反应性CD4阳性Tm细胞,”Elson表示。“取决于对某些微生物脂肪的血清素或CD4阳性T细胞反应,这种摄像机方法可以针对具有不同组合作为个性化免疫疗法的个体。”
Elson表示,他设想了这种摄像头方法作为间歇性脉冲治疗,以维持克罗恩病患者的缓解。“随着未来学习的自身抗原熵,”他说,“这种方法可以扩大以治疗其他炎症或自身免疫疾病,如1型糖尿病或多发性硬化症。”
在发达国家,每1000人中有三个都有炎症性肠病。它的主要形式,克罗恩疾病和溃疡性结肠炎,具有大量发病率和大型医疗费用,并且没有目前的治疗改变了这些疾病的自然历史。
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