对独特的Sars-CoV-2变种和疫苗具有独特的易感性

免疫系统成分中具有不同基因变异的个体对Sars-CoV-2的免疫反应往往非常不同。它们对疫苗也会有不同的反应。同样，新出现的Sars-Cov-2变异可在相同的免疫系统中引起不同的免疫反应。在我们现在处理的更大的现实中，必须同时考虑上述所有方面的潜在变化。

我们最近讨论了几种新发现的变异来源免疫基因控制对Sars的敏感性例如，现代人类具有复古版本的尼安德特人DPP4基因或刺突蛋白切割蛋白酶TMPRSS2似乎是严重冠状病毒感染的高危基因。其他变体，比如高度表达TMEM1B东亚人常见的基因或硫酸肝素合成途径的基因有助于解释某些人群中COVID-19异常严重的原因

两篇论文，一篇最近发表在自然免疫学，另一个在科学现在，将新出现的基因列表扩展到包括由病毒或疫苗引起的抗体结构的变异。这些变化包括丰富的IgG1亚类的抗rbd(受体结合域)的一种特殊的翻译后修饰，称为afocusylation。这本质上的意思是，由于某种原因，afocusylated抗体缺失在关键结构位置添加一个聚焦糖分子。

为了更好地可视化这种情况的影响，考虑上面的标准问题IgG抗体分子的图片。可变部分，臂Y这种形状的分子被称为Fab区，它包含了与病毒刺突蛋白相互作用的表位。单一基区包含恒定的Fc片段，顺便提一下，潜在包含焦点的位置N297的糖基化装饰悬挂。在一个几乎分形的特质，这个糖状试剂盒片也有类似的biantennary结构到亲本抗体，只是在一个小得多的规模，并与各种糖类而不是氨基酸。焦点本身挂在聚合糖型的茎部，就像这些聚糖挂在抗体上一样。

如果你熟悉一种被称为泛素化的翻译后修饰的相关类型，n -聚糖连接形成了一种密码，很像所谓的泛素密码。泛素编码由不同磷酸化或乙酰化的育buitins, SUMOs或NEDDs的线性和分支亚基组成，n -聚糖编码由七糖核心组成，核心焦点为半乳糖(Gal)，末端唾液酸(Sia)，通过选择性酶糖基化反应将GlcNAc一分为二。

这些新论文的作者发现，严重类型的Sars-CoV-2患者具有带有聚焦Fc聚糖的IgG1抗体的可能性增加，尤其是在男性中。afocylation的最终结果是与免疫激活Fcγ受体Fcγ riiia的相互作用和结合增强。这随后增加了白细胞介素-6和TNF等细胞因子的产生。值得注意的是，人类IgG的典型Fc受体包括活化(Fcγ ri、Fcγ riia、Fcγ riic、Fcγ riiia和Fcγ riiib)和抑制性(Fcγ riib)受体。大多数免疫效应细胞同时表达激活和抑制FcγRs，因此IgG相互作用的净结果通常可以预测为特异性激活和抑制IgG受体的结合亲和力的比例。

作者发现这类问题的方法是，首先使用蛋白质纯化和胰蛋白酶消化从患者血清中分离出相关的IgG。然后通常采用纳米级液相色谱-串联质谱法来表征潜在糖基化位点。但作者真正想要得到的是一个更定量的描述，有多少受体结合是受afocusylation的影响。为了达到这一目的，各种可靠的生物物理技术，包括表面等离子体共振(SPR)、等温滴定量热法(ITC)、微尺度热电泳(MST)和生物层干涉法(BLI)现在都可用了。

该研究的作者自然论文选择使用生物层干涉测量法，得到了结合(以纳米为单位)作为时间函数的图表，从中他们可以得出动力学常数。BLI是一种光学、无标记技术，分析白光从两个表面反射的干涉模式。一种是生物传感器尖端的一层固定蛋白，另一种是内参。当固定在生物传感器尖端表面的配体与溶液中的分析物结合时，可以实时测量干涉模式的变化。

Afocusylated IgG被发现对FcγRIIIa的亲和力增加了20 - 40倍。这有助于解释所观察到的表达FcγRIIIA的前线肺清清剂，即肺泡巨噬细胞，转变为抗体依赖的细胞吞噬激活状态。虽然在ARDS患者的抗spike反应中可以看到Fc focusylation水平降低，但其他研究发现在几种癌症中也发现了高水平的focusylation水平。在尝试产生高滴度的恢复期免疫球蛋白治疗时，可能需要使用浓缩的抗sars - cov -2抗体的血浆。虽然针对病毒形成的聚焦IgG通常介导更强的FcγRIIIa反应，但它们通常会放大细胞因子风暴和免疫病理。

虽然许多帮助构建多糖链的基因的变异，例如focusyltransferase FUT2，可能会在患者的反应中发挥作用，也许更紧迫的问题是抗体对疫苗反应的差异。在一连串简短的好消息中，新的辉瑞信使rna的实际序列疫苗被慷慨地释放给了群众。最快的回应和解读这个启示的是一个叫伯特休伯特他很快为我们解释了这一点。

该疫苗代码的主要区别是尿嘧啶被1-甲基-3'-伪尿嘧啶取代，标记为Ψ。虽然Ψ不会引起我们的免疫系统的愤怒，它仍然被认为是一个正常的尿嘧啶的翻译，转录和复制机制的细胞。另一个奇怪的特征是，两个脯氨酸的替换稳定穗结构，以及特殊的5'和3'非翻译区在主穗序列前后的分布。伯特已经承诺在几天内发布第二部深入研究该系列的电影，这无疑是许多人焦急等待的。

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