基于“马赛克”突变，对自闭症的理解取得了进展

今天有两项研究自然神经科学该研究由波士顿儿童医院、布里格姆妇女医院(BWH)和哈佛医学院(HMS)的研究人员领导。该研究认为，胚胎发育过程中出现的镶嵌突变是自闭症谱系障碍(ASD)的一个原因。这些发现为探索自闭症谱系障碍的遗传学开辟了新的领域，并可能最终为诊断检测提供信息。

嵌合突变只影响一个人的一部分细胞。它们不是遗传的，而是在干细胞分裂时产生的“错误”。干细胞中的突变只会传给它的后代细胞，从而产生马赛克模式。当嵌合突变发生在胚胎发育期间，它们可以出现在大脑并影响神经元的功能。突变发生得越早，携带它的细胞就越多。

脑部镶嵌变异的特征

这两项研究是由美国国家心理健康研究所资助的“脑体镶嵌网络”的一部分。第一项研究使用了深度、超高分辨率的全基因组测序，对ASD患者和非ASD患者额叶皮层中的马赛克突变进行了量化和表征。该研究由波士顿儿童医院的雷切尔·罗丁(Rachel Rodin)博士和克里斯托弗·沃尔什(Christopher Walsh)博士以及哈佛商学院的窦燕梅博士和彼得·帕克博士领导。

当研究人员检查了59名ASD患者的脑组织样本和15名对照组的脑组织样本(这是迄今为止研究的最大的大脑样本群)时，他们发现大多数大脑都有马赛克“点”突变(基因密码单个“字母”的改变)。他们计算出，胚胎在每次细胞分裂时都会产生几次这样的突变，并估计，我们中大约一半的人至少有2%的脑细胞携带有潜在有害的镶嵌突变。

然而，在自闭症患者的大脑中，镶嵌突变更有可能影响在大脑功能中起关键作用的基因组部分。具体来说，它们倾向于进入“增强子”，即不为基因编码但控制基因启动或关闭的DNA部分。

"在人们的大脑里自闭症这篇论文的第一作者罗丹说:“在美国，突变以与正常相同的速度积累，但它们更有可能落入增强因子区域。”“我们认为，这是因为基因增强子和启动子往往在DNA中是松散的，暴露得更多，这可能使它们在细胞分裂时更容易发生突变。”

“突变增强剂是一种隐藏的突变,你看不到在典型诊断外显子组测序,这可能有助于解释自闭症的一些人来说,”沃尔什指出,遗传学和基因组学在波士顿儿童公园和文章的第二作者在纸上,领导这项研究的计算分析。“我们还需要更好地了解这些突变对神经元的影响。”

马赛克删除和复制

第二项研究是针对ASD患者拷贝数变异(CNVs)的首次大规模调查，这种变异以马赛克模式出现。与单个基因的点突变不同，cnv是染色体整个片段的缺失或复制，可能包含多个基因。

一个由麦克斯韦尔·谢尔曼(Maxwell Sherman)、鲍鲁·洛(Po-Ru Loh)、帕克和沃尔什(Walsh)领导的团队进行了研究血液样本由Simons Simplex Collection和Simons自闭症知识研究(SPARK)数据集提供的大约12000名自闭症患者和5500名未受影响的兄弟姐妹。他们使用血液作为脑组织的替代物，并应用新的计算技术敏感地检测马赛克突变这可能是在胚胎发育。

“长期以来，人们一直对自闭症中的拷贝数变异感兴趣，偶尔会注意到其中一些是马赛克的，但没有人真正在大规模的研究中观察它们，”Loh说，他是与Walsh和Park共同撰写这篇论文的资深作者。

从这些大样本中，研究小组确定了自闭症组中总共有46个嵌合CNVs，在兄弟姐妹中有19个。CNVs影响了每个受试者的2.8 - 73.8%的血细胞样本。

规模很重要

值得注意的是，ASD患者特别有可能有非常大的CNVs，有些涉及到25%或更多的染色体。CNVs在ASD组中跨越了780万个碱基，而对照组中跨越了59万个碱基。

“这是我们研究中更有趣、更令人惊讶的一个方面，”谢尔曼说，他是论文的第一作者，也是麻省理工学院的博士生。“自闭症患儿有非常大的拷贝数变异，经常与几十个基因有关，可能包括对发育很重要的基因。如果拷贝数变异存在于它们所有的细胞中，而不是在镶嵌模式中，它们可能是致命的。”

研究还表明，CNVs越大，自闭症的严重程度就越高。另一个令人惊讶的发现是，当在所有细胞中发现较小的CNVs时，如16p11.2或22q11.2的缺失或复制，当它们以马赛克模式出现时，并没有与自闭症相关。

沃尔什说:“这表明，为了患上自闭症，你必须在相当大的程度上搞乱大脑中的大量细胞。”“我们相当肯定，这些巨大的cnv改变了携带它们的神经元的行为。”

“我们真的不知道什么细胞部分是重要的，或者什么特定的染色体是最易受影响的，”Loh说。“这些事件仍然非常罕见，即使是在自闭症患者中。随着更大群组的聚集，我们希望能够获得一些更精细的见解。”

这些研究的结果最终可能被纳入自闭症儿童的诊断测试中。测试可以包括基因组的非编码部分，如基因增强子和启动子，并包括高分辨率的染色体分析，以确定大型嵌合cnv。目前，这些发现增加了不断发展的自闭症之谜，加深了为什么这么多不同的基因机制可以导致相同的自闭症表现的谜团。

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