大数据分析发现癌症的关键弱点

癌症涉及数千种不同的基因突变，但一项对近1万名患者的新分析发现，无论癌症的起源如何，肿瘤只能分为112种亚型，而且在每种亚型中，控制癌症转录状态的主调节蛋白(Master Regulator protein)几乎完全相同，与每个患者的特定基因突变无关。

这项研究发表在1月11日的《美国科学》杂志上细胞，证实了Master regulator提供了分子逻辑，整合了许多不同的和患者特异性突变的影响，以实现特定肿瘤亚型的转录状态，从而极大地扩大了可能对相同治疗有反应的患者的比例。

更具体地说，这项新研究表明，更多的患者可能对针对Master Regulator蛋白的新型药物有反应，而不是寻找靶向与越来越小的患者亚群相关的突变基因的药物。

这项对来自各种癌症的数千个肿瘤的新分析还发现，关键的遗传程序对癌症的生存至关重要癌症细胞仅由24个主调节模块(称为mr - block)机械地控制，每个模块仅由少量这样的蛋白质协同工作。

分析，这有潜力简化和改进癌症治疗在未来，由Andrea Califano博士，Cory Abate-Shen博士和Mariano Alverez博士领导，他们来自哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院和赫伯特欧文综合癌症中心。

“在当今的个性化医疗中，我们试图从数千种可能的基因突变中识别出哪一种，或者更糟糕的是，突变模式可能引发了个人的疾病，然后我们希望我们有药物可以针对相关蛋白质的活性，”加州法诺说，他是哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的化学和系统生物学教授和系统生物学主席。他补充说:“但我们的研究表明，我们可能只需要几十种针对MR-Blocks的不同药物，而不是需要针对每种不同突变的药物。”

卡利法诺说:“确定在每个人的癌症中活跃的少数mr - block将指导我们选择最合适的药物或药物组合来治疗它们。”这一假设已经在一些临床试验中得到了验证，包括乳腺癌、胰腺癌和神经内分泌肿瘤，以及哥伦比亚精确肿瘤计划(Columbia Precision Oncology Initiative)，这是一个大规模项目，旨在评估基因组、免疫治疗和基于Master regulator的治疗方法在8种侵袭性肿瘤类型的3000名患者中的价值。

个性化治疗只对少数癌症患者有益

大多数癌症患者接受同样的治疗，这种治疗已经在成千上万的患者身上进行了测试。然而，当这些选择失败时，患者可能会选择个性化的方法，包括识别患者肿瘤中的基因突变，以指导针对这些突变的药物选择。

卡利法诺说，但很少有患者真正从这种方法中受益，因为大多数肿瘤缺乏可药物突变，少数具有突变的肿瘤往往没有反应，或在最初的反应后迅速复发。“仅仅依靠基因突变的识别来指导个性化治疗并没有像我们所希望的那样成功。大规模研究表明，只有5%到10%的患者受益，其中大多数最终发展为耐药形式的肿瘤。因此迫切需要更多的方法，”他解释道。“例如，用vemurafinib等抑制剂靶向癌基因BRAF，可在该基因突变的黑色素瘤患者中提供非凡的短期疗效。然而，在几个月内就会复发，因此观察到的总体生存益处很少。”

卡利法诺和他的同事们专注于一种不同的个性化治疗方法。Califano和他的团队使用先进的数学和基于物理的方法来模拟复杂的生物系统，例如实现细胞生物学逻辑的分子相互作用，从数千个癌症样本中分析数据，以了解基因突变如何影响恶性细胞中所有蛋白质的活性。事实上，基因之所以重要，只是因为它们代表了制造蛋白质的蓝图，而后者是在细胞中负责特定功能的分子，包括将正常细胞变成肿瘤。

他说:“如果你把细胞建模成一个复杂的电子电路，那么就很容易识别出由突变基因引起的异常信号最终汇聚的特定组件。”“这些成分代表的不是单个突变，而是癌细胞最普遍的脆弱性。”

这些汇聚点中的许多都是最终决定细胞命运的蛋白质，尽管它们很少受到突变的影响。

Califano称这些蛋白质为“调节大师”，它们对几乎所有癌症的癌细胞维持都是必要和充分的。他说:“你可以把Master regulator想象成漏斗底部的狭窄开口。”“漏斗的顶部收集了细胞中所有相关基因突变的影响，并将它们‘引导’进那个狭窄的开口。

“我们认为，通过针对一个或多个主调控因子，简单地堵塞漏斗的末端，比针对所有进入漏斗的突变蛋白质更有效和高效。”

主调节块

虽然主监管机构已经在几种特定的癌症中被发现，这项新研究在20种不同的癌症类型中寻找主调控因子，以及它们在多种癌症中可能存在的任何重叠。

为了实现这一目标，Califano的团队开发了一种名为Multi-Omics Master-Regulator Analysis (MOMA)的计算工具，用于分析肿瘤中的基因表达和基因改变。他们使用MOMA分析了来自国家癌症研究所癌症基因组图谱库的9738个组织样本。

该分析在各种癌症中确定了407个主调控因子，并发现它们被组织成24个独特且高度互联的模块，或主调控因子块(mr - block)。每个MR-Block只包含少量的主调控因子，协同工作以控制癌细胞行为的特定特征。例如，MR-Block:2是最具侵袭性癌症中最常被激活的区块，包括14种细胞生长、DNA修复、细胞分裂和细胞增殖的调节因子。该阻断的激活被发现是许多不同类型癌症不良预后的预测。相比之下，MR-Block:24被发现与炎症程序和免疫反应相关，因此是黑色素瘤良好预后的预测因子。

平均而言，每个肿瘤中有2到6个mr - block被激活。

以mr - block为治疗目标

Califano的团队还证明，细胞系中mr - block的活性可以通过药物调节，对几种类型癌症的细胞行为产生有利影响。

针对mr -block，而不是单个突变蛋白，有望潜在地预防癌症细胞防止产生耐药性，因为单个mr - block捕获了大量电位的效应突变在它们的上游途径中，否则将不可避免地导致耐药性。

卡利法诺说:“我们已经证明，如果你以MR-Blocks为目标，细胞就很难绕过封锁。”“细胞必须重新编程，这是细胞不喜欢做的事情，当然，尽管有一些例外，但大多数情况下会导致细胞死亡。”

卡利法诺设想，在未来，每个患者的癌症都可能被分解成特定的mr - block，并使用针对它们的药物进行治疗，可以单独治疗，也可以联合治疗。好消息是，肿瘤需要异常激活和灭活许多遗传程序才能存活。因此，即使只针对几种mr - block中的一种，也可能导致癌细胞死亡，Califano说。

不幸的是，尽管已经有技术可以轻易地识别出哪些mr - block在患者的癌症中是活跃的，但很少有专门针对它们的药物被开发出来。因此，Califano的实验室开发了算法来评估现有药物抑制或激活单个mr -block的能力。例如，该研究表明，已有四种fda批准的实验性药物能够在前列腺癌中激活MR-Block:14，从而极大地降低细胞迁移和转移的能力。卡利法诺说，专门针对主监管者设计的药物应该优于现有药物。因此，许多合作正在开始开发这类新的抑制剂，尽管事实上，直到最近，主调控剂被认为在很大程度上是“不可服用的”蛋白质。

卡利法诺说:“这是一个新概念，所以此类药物的开发很少。”“但我们已经在测试了药物候选结果以及临床前和临床研究的初步验证都大大超出了我们的预期。”

这项研究的标题是“一个模块化的主调节景观决定了基因改变对癌细胞转录特性的影响”。

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