生物正交催化致死策略从肿瘤内部产生靶向药物

癌症是世界上第二大致死原因。死亡和发病人数每年都在增加。金属基抗癌药物在世界范围内应用广泛，但选择性差，副作用严重，耐药。肿瘤靶向药物的开发是精确治疗癌症的基础。

最近，南京师范大学刘宏科教授、赵静教授和南京大学郭子健院士在抗癌药物研发方面取得了突破性成果。他们提出了一种“生物正交催化致死”(BCL)策略(图1)，并在国家科学评论(NSR)。BCL策略将肿瘤作为制造工厂，产生一种具有高度潜力的肿瘤靶向药物Ru-rhein，它可以选择性杀伤肿瘤癌症细胞而肿瘤在荷瘤小鼠中，而无毒性正常细胞。BCL策略从肿瘤内无毒化合物中生成靶向药物，既避免了药物在运输和储存过程中分解失活，又减少了治疗过程中与生物活性分子相互作用所产生的严重副作用。

肿瘤细胞中的铜含量远高于正常细胞。以肿瘤内的两种无毒化合物Ru-N3和rhein-alkyn为原料，采用内源性铜催化的生物正交反应生成靶向药物Ru-rhein，产率大于80%。然而，上述反应在正常组织中很少发生。因此，通过BCL策略实现了大黄酸对肿瘤的靶向性和选择性。Ru-rhein具有较高的抗癌活性，特别是对肺癌细胞A549的抗癌活性，其毒性几乎与顺铂一样，而对正常肺细胞HLF无毒，可能作为临床开发的候选药物(图2)。Ru-rhein靶向肿瘤细胞线粒体，通过线粒体途径导致细胞自噬死亡。

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一个小鼠模型用于验证BCL策略。与对照组相比，注射Ru-N3和大黄酸-炔的荷瘤小鼠的肿瘤生长明显受到抑制，其他器官几乎未受损伤(图3)。BCL策略的通病表现在体内锇、铱类金属药物的生成肿瘤细胞。

BCL方法为疾病的精确治疗提供了一个总体策略，也揭示了这一点肿瘤能提供有效催化正交反应的铜种类。本研究由国家自然科学基金资助。

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