新的线索为什么双相障碍的金标准治疗对大多数患者不起作用

锂被认为是治疗双相情感障碍(BD)的黄金标准，但近70%的双相情感障碍患者对它没有反应。这让他们面临着使人衰弱、可能危及生命的情绪波动的风险。索尔克研究所(Salk Institute)的研究人员发现，罪魁祸首可能在于基因活动——或缺乏基因活动。

由Salk教授和Rusty Gage领导的新学习，在期刊上发表《分子精神病学》在2021年1月4日，表明，称为LEF1的基因的激活减少破坏普通神经元功能并促进过度兴奋性脑细胞-a bd的标志。这项工作可能导致BD的新药物目标以及锂非反应性的生物标志物。

“只有三分之一的患者对锂有反应，症状消失了，”雷纳塔·桑托斯(Renata Santos)说，她是该研究的第一作者之一，也是索尔克研究的合作者。“我们对锂耐药背后的分子机制感兴趣，是什么阻碍了无反应者的锂治疗。我们发现LEF1在无反应神经元中存在缺陷。我们很高兴地看到，可以增加LEF1及其相关基因，使其成为双相障碍治疗干预的新靶点。”

该研究建立在团队的早期发现，这据报道，与锂锂不响应的BD的人的神经元较大，不同地燃烧（更容易刺激或过度筛选），并增加钾流量。

该团队目前的研究对象包括锂反应者、无反应者和无双相障碍的人(对照组)。使用干细胞方法，研究人员从受试者的血细胞中培养出神经元，并比较了三组神经元的遗传倾向和行为。

他们对许多基因进行了全面研究，但LEF1在无应答者中脱颖而出，成为最不同的基因之一。通常情况下，LEF1通过与另一种称为-连环蛋白的蛋白质配对，在神经元功能中起决定性作用。这种配对通常会激活其他调节神经元活动水平的基因。在控制或反应神经元中，锂使-连环蛋白与LEF1配对。但在无反应者中，锂是无效的，因为LEF1水平太低，配对不能发生，所以没有细胞活性的调节。

当研究小组给予丙戊酸(一种常用于无反应者的治疗方法)时，测量结果显示LEF1水平升高，其他相关基因激活。当研究小组让控制神经元中的LEF1基因沉默时，他们发现相关基因没有被激活。综上所述，这些结果表明LEF1在控制神经元的过度兴奋性中起着关键作用。

“当我们使LEF1基因沉默时，神经元变得极度兴奋，”该研究的第一作者、索尔克访问科学家沙尼·斯特恩(Shani Stern)说。当我们使用丙戊酸，Lef1的表达增加，我们降低了过度兴奋性。这表明存在一种致病关系，这就是为什么我们认为leef1可能是药物治疗的可能目标。“

LEF1还可以帮助研究人员开发筛选测试以进行响应性。目前，临床医生只能通过管理完整的治疗过程来确定患者是否对锂敏感，这可能需要一年。现在，LEF1的柔和活动可能是患者不会对锂响应的指标，从而实现更快，更有效的方法来接近治疗。

团队成员已经考虑了下一步。这些包括看其他细胞类型，例如星形胶质细胞和胃肠杆菌神经元，了解整体的双极神经网络;识别可能对无反应者有益的其他基因;并找到其他可以激活lef1的药物。

“lef1以各种方式在身体的不同部分工作，所以你不能在任何地方转动它，”Carol Marchetto，Carol Marchetto，Co-Marketto，Coredion作者和Salk Research Collaborator说。“您希望更具体地，要么在目标基础上激活LEF1或激活下游基因与之相关锂停止响应。”

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