发现一种新的方法来抑制一种治疗难治性肝癌

Massachusetts综合医院（MGH）的研究人员发现，重新编程称为肝胰岛胆管癌（ICC）的肝癌的肝癌的富有结缔组织微环境（ICC）抑制了其对动物模型的标准化疗的抗性。这种具有极差的结果的这种新的治疗方法使用抗体阻断胎盘生长因子（PLGF），血管内皮生长因子（VEGF）家族的成员，这已广泛研究其在癌症中新血管形成中的作用。与正常肝脏组织相比，PLGF在ICC中高度表达，并阻止它减少了结缔组织的产生，同时增加了使用ICC小鼠的化疗和生存率的疗效。报告了这些发现肠道该杂志是英国胃肠病学学会期刊。

“我们能够证明PlGF是国际商会发展的中介,而抗体的封锁PlGF ICC模型中抑制癌症相关的成纤维细胞的活动(保护),产生结缔组织和还提供ICC细胞pro-survival和pro-invasion信号,”丹·g·杜达说,DMD,博士,MGH胃肠道放射肿瘤学转化研究主任，该研究的资深作者。“我们的研究结果表明，PlGF抑制是一个潜在的治疗靶点，可能对其他新兴联合疗法产生影响，这些疗法对治疗ICC有希望，这是一种很大程度上难以治愈且预后不佳的疾病。”

ICC是一种侵袭性肝癌，早期患者5年生存率为15%，转移到局部淋巴结的患者5年生存率为6%。该肿瘤的特征是血管异常，激活的CAFs产生大量结缔组织(称为结缔组织)，治疗选择很少。使用吉西他滨和顺铂进行全身化疗仍然是晚期ICC患者的标准治疗方案，但疗效有限。杜达强调说:“随着美国和世界范围内ICC发病率以每年3%的速度增长，迫切需要新的治疗方法。”

MGH研究灵感来自于先前的研究杜达Rakesh k . Jain博士,埃德温·l·斯蒂尔实验室主任肿瘤生物学在MGH和肿瘤微环境和癌症治疗领域的先驱,确认PlGF作为一个潜在的目标抑制成神经管细胞瘤的生长和扩散,小儿最常见的恶性脑肿瘤。他们突破性的研究表明，PlGF受体neuropilin 1 (Nrp1)在髓母细胞瘤中高表达，并发现PlGF/Nrp1阻滞可导致小鼠肿瘤消退、转移减少和生存增加。使用抗体的PlGF阻断已经在1期临床试验中进行了测试(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02748135)，最终结果将于今年晚些时候公布。

Duda说:“我们之前的工作引导我们研究PlGF可能发挥关键作用的其他癌症。”“我们发现，在CAFs和ICC患者的循环血浆中PlGF水平也升高，并与疾病进展相关。”对小鼠模型的研究进一步揭示，阻断PlGF可降低结缔组织增生和组织僵硬度，这是肿瘤侵袭性和治疗耐药性的决定因素。因此，抗体封堵剂重新打开塌陷的肿瘤血管，改善血液灌注和化疗效果，同时减少ICC细胞的侵袭和增加小鼠的生存。“实际上，我们重新设定了缺氧状态肿瘤微环境，这可能对针对ICC或其他高度脱泡肿瘤（如胰腺癌）的重大影响，例如胰腺癌，“最新研究的共同作者解释道。

这种系统的方法可以提高标准化疗的疗效，也可以提高放疗或免疫检查点抑制剂的疗效，包括程序性细胞死亡1 (PD-1)封锁，所有这些都显示出了对抗ICC的希望。Duda说:“我们的结果表明，PlGF阻滞可以为越来越多的国际商会患者提供一种临床策略，这些患者多年来没有看到任何显著的治疗改善。”

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