研究人员发现了影响大脑、颅面骨骼的新型遗传疾病

国家卫生研究院的研究人员发现了一种新的遗传疾病，其特征是脑，心脏和面部特征的发育延误和畸形。命名为胶合特异性抑郁症缺乏诱导的胚胎缺陷综合征（连接），它是由OTUD5基因的突变形态引起的，这干扰了胚胎发育中的关键分子步骤。结果表明，新鉴定的途径对于人类发展可能是必不可少的，也可能在出生时提出其他存在的障碍。这些信息将有助于科学家更好地了解这些疾病 - 既有常见和稀有，也会改善患者护理。结果报告于2021年1月20日科学的进步。

国家牙科和颅面研究所(NIDCR)研究员、首席作者Achim Werner博士说:“我们发现的神经发育通路失调是相关综合症的基础，这只有通过来自美国国立卫生研究院的遗传学家、发育生物学家和生物化学家的团队合作才能实现。”“这项合作提供了一个机会，可以确定疾病的可能遗传原因，然后进一步精确地确定导致疾病的细胞事件的序列。”

项目始于David b . Beck,医学博士,博士,临床研究员丹Kastner医学博士的实验室,博士,国家人类基因组研究所(NHGRI)和co-first作者被要求咨询一位男性婴儿出生时严重的出生缺陷,包括大脑的异常,颅面骨骼,心脏和尿道。对兄弟姐妹和家庭成员基因组的深入检查，结合遗传生物信息学分析，揭示了OTUD5基因的突变可能是这种情况的原因。通过与其他研究类似问题的研究人员的接触，Beck发现了另外7名年龄在1到14岁之间的男性，他们与第一例患者有相同的症状，并且OTUD5基因发生了不同的突变。

该基因包含生成OTUD5酶的指令，这种酶参与泛素化，泛素化是一种分子改变蛋白质以改变其功能的过程。泛素化在治理中发挥作用细胞的命运,在那里干细胞被指示在早期形成特定的细胞类型胚胎发育。

贝克说:“基于基因证据，我很确定OTUD5突变导致了这种疾病，但我不明白这种酶突变时是如何导致我们患者出现的症状的。”“因此，我们寻求与沃纳博士的团队合作，他们擅长利用生物化学来了解OTUD5等酶的功能。”

开始，NIH团队审查了细胞取自NIH临床中心处理的患者样本。通常，OTUD5通过编辑或移除某些蛋白质(底物)上的分子标记来调节其功能。但在OTUD5突变患者的细胞中，这种活性受到了损害。

使用方法将成熟的人细胞与胚胎细胞的干细胞状状态返回到干细胞状状态中，科学家发现，Otud5突变与神经顶部细胞的发育的异常相关，这导致颅面骨架的组织和神经网络前体，最终引起脑和脊髓的细胞。

在进一步的实验中，该团队发现OTUD5酶作用于少数蛋白质底物，称为染色质重塑剂。这类蛋白质在细胞核中物理地改变了紧密填充的DNA股线，以使某些基因更易被接通或表达。

在国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)研究员Pedro Rocha博士领导的合作者的帮助下，研究小组发现，OTUD5靶向的染色质重塑有助于增强胚胎发育过程中控制神经前体细胞命运的基因表达。

在一起，研究人员得出结论，Otud5通常会使这些染色质改造被标记为破坏。但是，当Otud5突变时，其保护功能丢失，染色质重塑者被破坏，导致神经前体和神经顶部细胞的异常发育。最终，这些变化可能导致联系患者中看到的一些出生缺陷。

Werner说:“一些与OTUD5相互作用的染色质重塑者在Coffin Siris和Cornelia de Lange综合征中发生突变，这两种综合征在临床上与相关综合征有重叠的特征。”“这表明，我们发现的机制是共同发育途径的一部分，当在不同点发生突变时，将导致一系列疾病。”

“我们惊讶地发现，OTUD5通过多种功能相关的底物引发其效应，这揭示了早期胚胎发育中细胞信号转导的新原理，”Werner实验室博士后研究员、该研究的共同第一作者Mohammed a . Basar博士说。“这些发现让我们相信，OTUD5可能具有比相关患者更深远的影响。”

在未来的工作中，Werner的团队计划更全面地研究OTUD5和类似酶在开发中的作用。研究人员希望这项研究可以作为一个指导框架，揭示其他未诊断疾病的原因，最终帮助临床医生更好地评估和护理患者。

贝克说:“我们终于能够为患者家庭提供诊断，结束了一段漫长而又令人精疲力竭的寻找答案的过程。”

---

---