2021年1月8日

“看不见的”干细胞利用免疫“开关”逃避自然杀伤细胞

近日，美国加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种控制免疫系统“自然杀手”(NK)细胞的新方法，这一发现将为新型细胞疗法和组织植入技术提供借鉴，从而规避免疫排斥。这些发现也可以用来提高癌症免疫疗法检测和摧毁潜伏肿瘤的能力。

该研究发表于2021年1月8日实验医学杂志，为再生医学领域的主要挑战，主导作者Tobias deuse，MD，Julien I.。霍夫曼，MD，在UCSF手术部的心脏手术中赋予椅子。

“作为一名心脏外科医生，我希望能够通过植入健康的心脏细胞来修复心脏病，从而让自己破产，”Deuse说，他是微创外科的临时主席和主任心脏手术在成人心脏病外科的分裂中。“并且有一天有巨大的希望能够植入糖尿病患者的胰岛素生产细胞或注射癌症患者免疫细胞设计用来寻找和消灭肿瘤。主要的障碍是如何避免免疫系统的立即排斥。”

Deuse and Sonja Schrepfer，MD，博士，也是手术部移植和干细胞免疫生理实验室部的教授，研究干细胞的免疫生理学。他们是越来越多的科学亚领域的世界领导者，用于生产“缺氧的实验室生长细胞和组织能够通过免疫系统疏忽检测和排斥。这样做的一个关键方法是使用分子通频的工程细胞，其激活免疫细胞'关闭开关'所谓的免疫检查点，通常有助于防止免疫系统攻击身体自己的细胞并调节免疫应答的强度，以避免过度的免疫应答的强度附带损害。

SchRepfer和Deuse最近使用基因改性工具在实验室中工程师的乳腺瘤干细胞进行免疫系统有效地看不见。值得注意的是，除了避免身体学会或“适应性”的免疫反应，这些细胞也可以避免身体的自动'先天'免疫反应对抗潜在病原体。为了实现这一目标，研究人员适应了癌细胞使用的策略，以在海湾保持先天的免疫细胞：他们设计了它们的细胞以表达称为CD47的显着水平，通过使这些分子开关进行了缩小了某些先天的免疫细胞细胞，称为sirpα。他们的成功成为由SchRepfer共同创立的公司Sana Biotechnology，Inc的成立技术的一部分，该公司现在指导一支基于这些脓肿细胞的平台进行临床用途。

但研究人员也面临着一个难题——这项技术比预期的更成功。尤其令人困惑的是，这种设计过的低免疫细胞能够巧妙地逃避NK细胞的检测，NK细胞是一种天生免疫细胞，不应该表达SIRPα检查点。

NK细胞是白细胞的一种,作为免疫第一响应者,快速检测和摧毁任何细胞分子身份证证明他们没有适当的“自我”本地体细胞或至少永久居民需要高度个性化的形式被称为MHC分子一级(MHC I)。当MHC-I被人为敲除以防止移植排斥反应时，细胞就容易受到NK细胞加速杀伤的影响，这是一种免疫排斥反应，目前还没有人能完全抑制这种排斥反应。Deuse和Schrepfer的2019年数据发表于自然生物技术，表明他们可能无意中发现了一个可用于此目的的开关。

“所有的文献都说NK细胞没有这个检查点，但是当我们在实验室中观察人类患者的细胞时，我们发现了SIRPα，清晰如初，”Schrepfer回忆说。“我们可以清楚地证明，我们设计过表达CD47的干细胞能够通过这一途径关闭NK细胞。”

为了探索他们的数据，Deuse和Schrepfer找到了世界上NK细胞生物学专家Lewis Lanier博士。一开始，拉尼尔确信一定是搞错了，因为几个小组已经在NK细胞中寻找了SIRPα，但它并不存在。但Schrepfer对她团队的数据很有信心。

Schrepfer说:“我终于明白了。“大多数寻找NK细胞检查点的研究都是在实验室培养的永生化细胞系中进行的，但我们直接研究的是来自人类患者的原代细胞。我就知道这就是区别所在。”

进一步研究发现，NK细胞只有在被称为细胞因子的某些免疫信号分子激活后才开始表达SIRPα。因此，研究人员意识到，这种可诱导的免疫检查点只在已经发炎的环境中起作用，并可能调节NK细胞攻击没有正确识别MHC I类的细胞的强度。

微生物学和免疫学系主任、J. Michael Bishop特约教授Lanier说:“NK细胞一直是该领域开发通用细胞治疗产品的主要障碍，这种产品可以“上架”而不产生排斥反应，因此这些结果非常有前景。”

与Lanier，Deuse和Schrepfer合作全面地记录了CD47表达的细胞如何通过SiRPα沉默NK细胞。虽然其他方法可以沉默一些NK细胞，但这是第一次任何能够完全抑制它们的人。值得注意的是，该团队发现NK细胞对CD47对抑制的敏感性是高度特异性的，其功能符合其在区分“自我”的功能，从潜在的危险“其他”。

为了证明这一原理，该团队用恒河猴版本的CD47改造成人人类干细胞，然后将它们植入恒河猴体内，在那里他们成功激活了猴子NK细胞中的SIRPα，并避免了杀死移植的人类细胞。在未来，同样的程序可以反向进行，例如，在猪的心脏细胞中表达人类CD47，以防止它们在移植到人类患者体内时激活NK细胞。

“目前，用于癌症和呕吐形式的再生药物的工程汽车T细胞疗法均依赖于能够从患者中提取细胞，在实验室中修饰它们，然后将它们放回患者。这避免了对外来细胞的抑制，但是Schrepfer说，非常费力且昂贵。“我们在建立一个低辐射细胞平台方面的目标是产生可用于治疗所有患者的架子产品。”

这一发现还可能对癌症免疫疗法产生影响，作为一种促进现有疗法的方式，这些疗法试图克服癌症用来逃避免疫检测的免疫检查点。“许多肿瘤的自我识别MHC-I蛋白水平较低，一些肿瘤通过过表达CD47来进行补偿，以保持免疫细胞拉尼尔说。他是加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心帕克癌症免疫治疗研究所的主任。“这可能是针对CD47的抗体疗法的最佳位置。”