一种潜在更安全、更有效的血液疾病基因治疗载体

费城儿童医院(CHOP)的研究人员开发了一种用于治疗镰状细胞病和地中海贫血等血液疾病的基因治疗载体，它可能比目前用于这些疾病的基因治疗试验更安全、更有效。该载体是一种工程载体，用于传递血红蛋白基因的功能副本，以纠正基因异常，它能以更低的剂量产生更多的血红蛋白，将产生毒副作用的风险降到最低。

研究结果发表在今天的分子治疗。

“这些结果对于成功治疗受乙型球蛋白病影响的患者有很多潜在的好处，比如镰状细胞病和-地中海贫血，包括更好的剂量反应，最小化克隆扩张和肿瘤发生的机会，降低成本治疗该研究的第一作者、CHOP的研究助理教授劳拉·布雷达博士说:“基因治疗可以减少对化疗或放疗的需求。”“我们所有在CHOP治愈前沿项目的人都致力于寻找新的和改进的治疗血液疾病的治疗方法，我们期待着采取措施将这种媒介带入临床试验。”

镰状细胞病和地中海贫血是遗传的血液疾病错误导致基因为血红蛋白血红蛋白是一种蛋白质，由珠蛋白和含铁亚单位组成，存在于红细胞中，将氧气从肺部输送到全身各组织。这种疾病有时由于β -珠蛋白基因突变而被称为β -珠蛋白病，它会导致严重的健康并发症，从发育迟缓和黄疸到疼痛危象、肺动脉高压和中风。

因为患有-球蛋白病的儿童有两个异常的血红蛋白基因拷贝，每个拷贝来自父母，研究人员已经将基因疗法作为一种潜在的突破性治疗方法。使用一种被称为载体的工程载体，引入一个有功能的-珠蛋白基因副本，这种疗法有可能恢复-珠蛋白疾病患者的正常血红蛋白生产。然而，这一方法也存在一些挑战，包括有限的剂量反应、剂量相关的毒性，以及在许多情况下需要骨髓消融(在基因治疗开始之前，通过化疗或放疗抑制骨髓)。

为了减少副作用和提高基因治疗对这些疾病的有效性，CHOP研究人员开发了一种新的载体，使用一种工程慢病毒，在正在进行的球蛋白病基因治疗试验中，同样的逆转录病毒用于创建基因治疗载体。目前使用的慢病毒载体都含有人类球蛋白基因及其启动子;三个对基因转录很重要的所谓的超敏感位点;还有一个截短版的内含子2，它不编码蛋白质。

CHOP研究人员假设，将完整的内含子，而不是截断的内含子，加上其他促进β -珠蛋白基因统一表达的基因组元素，将增强β -珠蛋白，从而增强功能性血红蛋白表达。基于这一假设，研究小组创作了五部小说慢病毒载体通过结合不同的附加基因组元素。作为基准，他们还生成了三个向量，它们与已经在应用的向量类似临床试验他们曾将其与新的载体进行比较。

通过使用各种体外和体内筛选方法，研究人员发现，他们的载体之一ALS20表达的转基因血红蛋白水平明显高于目前用于治疗-球蛋白病的其他载体。与三种基准载体相比，ALS20的成体血红蛋白产量分别高出157%、84%和40%，对患者的临床影响更大，特别是对那些需要高血红蛋白产量才能独立输血的患者。ALS20也更强大，低剂量提供更高的血红蛋白产量，这可以减少骨髓消融的需要，并可能允许体内传递方法。

从安全的角度来看，ALS20病毒颗粒不含有多余的基因组RNA副产品，并且与对照组相比，使用ALS20治疗的小鼠表现出正常的生理机能，没有任何增生障碍或癌症形成。

资深作者Stefano Rivella博士、镰状细胞性贫血的Kwame Ohene-Frempong教授和CHOP儿科教授说:“考虑到本研究中提出的大量证据，我们认为ALS20是成功治疗β -球蛋白病的杰出候选药物。”ob体育开户网址“我们的向量可能不仅提供更安全的治疗，降低基因组毒性的可能性和更温和的调节要求，而且可能提高疗效，为基因治疗市场。”