恢复衰竭的免疫细胞来对抗癌症

德克萨斯大学西南分校的研究人员领导的一项新研究表明，消除一个单一基因可以将疲惫的抗癌免疫细胞CD8+ T细胞重新变成精神焕发的士兵，可以继续对抗恶性肿瘤。这一研究结果于本周发表在了《泰晤士报》的网站上癌症免疫治疗杂志这项研究可能提供了一种利用人体免疫系统攻击癌症的新方法。

2017年，美国食品和药物管理局批准了涉及嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞的治疗方法免疫细胞被称为T细胞，它们被改造成能够识别细胞表面的特定蛋白质癌症细胞．当这些细胞通过输注传递时，它们会对癌细胞产生靶向免疫反应。

UTSW的内科和免疫学副教授Venuprasad Poojary博士说，CAR-T细胞已经成功地用于治疗白血病和淋巴瘤等血癌，通常效果显著。然而，这些治疗对实体肿瘤(如发生在结肠、乳腺和肺部的实体肿瘤)收效甚微。

普贾里解释说，当CAR-T细胞进入这些实体肿瘤时，它们很快就会失去功能，失去功能抗癌的能力。这种状态被称为“衰竭”，伴随着蛋白质的增加，包括表面的PD1和Tim3，以及无法产生通常的免疫刺激分子，如干扰素- γ和肿瘤坏死因子。Poojary补充说，找到一种防止CAR-T细胞枯竭的方法已经成为癌症研究的一个重要目标。

为此，他和他的同事们查阅了已发表的比较工作T细胞和衰竭T细胞中基因活性的研究。研究人员迅速将注意力集中在一种名为Cbl-b的基因上，这种基因在衰竭的细胞中更为活跃或上调。

普贾里和他的同事证实，Cbl-b在结肠癌小鼠模型中浸润肿瘤的T细胞中被激活。这些细胞不仅失去了抗肿瘤的能力，而且还发展出一组细胞表面蛋白，无法产生或表达衰竭的免疫分子。然而，当科学家们使用基因编辑工具CRISPR删除这些细胞中的Cbl-b时，它们恢复了抗癌能力，并失去了其他疲劳特征。

为了进一步证明Cbl-b在T细胞衰竭中的关键作用，研究人员使用了这种基因被关闭的转基因小鼠。当他们将癌细胞移植到这些动物体内时，这些细胞生长的肿瘤明显小于Cbl-b活性小鼠的癌细胞。

进一步的实验表明，除去Cbl-b也能防止CAR-T细胞的衰竭，Poojary补充道。当他和他的团队从CAR-T细胞中删除了这个基因，该细胞被设计用来识别癌胚抗原(一种常在结肠癌中过度表达的细胞表面蛋白)，这些细胞有效地对抗了携带这些肿瘤的小鼠的癌症——显著延长了它们的生存时间。然而，CAR-T细胞具有功能的Cbl-b很快就变得无用，在动物模型中几乎没有抗肿瘤作用。

普贾里和他的同事们正在努力了解Cbl-b导致T细胞衰竭背后的分子机制。他指出，一旦研究人员更好地理解了这一机制，使用CAR-T细胞有效治疗实体瘤可能就像没有Cbl-b的基因工程一样简单。

“我们的研究是CAR-T技术发展的重要一步细胞战斗实体肿瘤普贾里说。“这可以克服目前一些癌症免疫治疗策略的局限性。”

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