2021年1月6日

科学家创造开关的开关来控制汽车T细胞活动

Dana-Farber癌症研究所和Mass General癌症中心的科学家已经创造了分子开关来调节CAR - T细胞的活性，CAR - T细胞是一种基于细胞的免疫疗法，在治疗一些晚期癌症方面取得了巨大的成功，但也带来了严重的毒副作用风险。

汽车T细胞是免疫细胞遗传修饰以识别和攻击肿瘤细胞。曾经给予的，这些“活药物”在几周到几个月内延长和杀死肿瘤细胞，在某些情况下导致难以控制的危及生命的炎症反应。通过这种方式，汽车T细胞与更建立的癌症治疗 - 化疗或放射疗法不同，例如 - 其剂量可以随时间精确调整或下降。

科学家们报道科学翻译医学可通过提供常用的癌症药物，即象性的癌症药物，即可切换的汽车T细胞的开发。在实验室中，研究人员设计了切换汽车T细胞，可以通过施用药物快速，可逆地关闭，之后轿厢T细胞回收它们的抗肿瘤活性。另外，研究人员还报道了开关轿厢T细胞，只有在番醇胺处理期间只杀死肿瘤细胞。

在未来，可切换的细胞疗法可能允许患者和他们的医生一起服用药物，或不服药，每天调整CAR - T细胞的活性，希望减少毒副作用。

“从一开始，我们的目标就是建立对人们不那么困难的癌症疗法。利用人类基因序列和fda批准的药物构建了这些开关，我们对将这项研究转化为临床使用该报告的第一作者、医学博士马克斯·简(Max Jan)说。他隶属于Benjamin Ebert(医学博士)和Marcela Maus(医学博士)的实验室，Marcela Maus是报告的资深作者。其他作者包括来自麻省理工学院和哈佛大学博德研究所以及哈佛医学院的研究人员。

通过从患者收获免疫T细胞并在实验室中重编程以产生精细调谐的受体分子来产生汽车T细胞，以产生轿厢（用于嵌合抗原受体），该分子识别患者癌症表面上的独特蛋白质细胞。汽车T细胞在实验室工程并返回患者后，通过与它们被设计成识别的独特表面蛋白质的结合来循环通过身体和家庭。该结合事件刺激免疫发作，癌细胞破坏和汽车T细胞的增殖。

然而，缺点是汽车T细胞的不受控制的增殖有时触发细胞因子释放综合征（CRS），释放在整个身体中引起的炎症的信号，这可能导致毒性的毒性，危及生命的器官衰竭。目前对这些有毒反应的管理依赖于重症监护单元支持和药物，包括免疫抑制皮质类固醇，而许多研究人员正在试图制定控制汽车T细胞活性的方法，以防止这些有毒副作用。

“汽车T细胞可能是奇妙的疗法，但它们也可以具有严重的毒性，并可能引起显着的发病率和死亡率，”Ebert是Dana-Farber的医学肿瘤椅子。“他们目前难以控制一次患者。”

CAR - T细胞治疗在血癌中最成功。三种CAR - T药物已获批准:Kymriah用于儿童和年轻成人b细胞前体急性淋巴母细胞白血病(ALL)， Kymriah和Yescarta用于成人弥漫性大b细胞淋巴瘤的治疗，Tecartus用于成人套细胞淋巴瘤。科学家们正在研究一系列不同的方法，目的是将CAR - T疗法扩展到其他血癌和实体瘤，如果一些障碍可以克服，包括治疗毒性问题。

为了为汽车T细胞创建开关系统，科学家们使用称为靶向蛋白质降解的相对较新的技术。它利用细胞使用不需要的或异常蛋白质的机制;蛋白质被标记为破坏的细胞内的结构，如垃圾处理。少量药物，包括Lenalidomide，通过靶向使用该途径的特异性蛋白质来起作用。

研究人员使用这种技术来设计小的蛋白质标签，这些标签由来那度胺发送到细胞垃圾处理系统。当这种降解标签贴在CAR上时，它允许标记的CAR在药物治疗期间被降解，从而阻止T细胞识别癌细胞。因为CAR蛋白是由这些工程T细胞不断制造的，在药物治疗后，新的CAR蛋白积累并恢复细胞的抗肿瘤功能。研究人员提出，在未来，这个转换系统可能会让患者暂时暂停他们的CAR - T细胞治疗，以防止短期毒性，并仍然对他们有长期的治疗效果癌症。