研究定义了小细胞肺癌亚型和每种类型的不同治疗弱点

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发了首个综合框架，根据基因表达将小细胞肺癌(SCLC)分为四种独特的亚型，并在今天发表的一项研究中确定了每种类型的潜在治疗靶点癌症细胞。

SCLC以快速、激进的生长和对治疗的耐药性而闻名，这导致了较差的结果。尽管最近免疫治疗和靶向治疗的进展提高了非小细胞肺癌(NSCLC)的生存率，但SCLC的进展有限。

"For decades, small-cell lung cancer has been treated as a single disease because the tumors all look similar under the microscope, even though they behave very differently," said Lauren Averett Byers, M.D., associate professor of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology and senior author of the study. "Our study provides a transformative new system to define four major groups of small-cell lung cancer and, for the first time, an avenue for personalized treatment of the second most common type of lung cancer."

SCLC的四种主要亚型

尽管先前的研究基于转录因子确定了三种可能的SCLC亚型，其表明特定基因是否被转变为“ON”或'OFF，'大量SCLC肿瘤并不适合三个组中的一个。除了试图向剩下的肿瘤申请假设，伯爵团队采取了无偏生物信息学方法 - 让来自一大集SCLC肿瘤样本的数据本身说话。这导致了1,300个基因“签名”，其证实了三个先前观察到的群体（A，N和P）以及以前未被识别的第四组（I），具有独特的免疫景观。

前三组通过ASCL1 (SCLC-A)、NEUROD1 (SCLC-N)和POU2F3 (SCLC-P)基因的激活来定义。第四种类型，SCLC-I，其特征是多重免疫基因高表达的炎症基因特征，包括表明存在cd8阳性细胞毒性T细胞的显著更高水平的基因。

“我们的论文表明，发炎的群体具有不同的生物学和环境，往往对免疫疗法更加敏感，”Byers说。“识别发炎的群体是非常重要的，因为到目前为止还没有任何验证的生物标志物用于小细胞肺癌，这些生物标志物预测哪些患者从免疫疗法中获得最多的益处。”

根据最近的临床试验，免疫疗法已成为SCLC护理标准的一部分。但是，SCLC的所有临床试验，包括使用免疫检查点抑制剂的临床试验，成功有限。本研究可以帮助解释原因，结果表明不同类别的药物在特定亚型中可能更有效。例如，在来自该研究的样本中，SCLC-1对免疫检查点阻断最敏感，SCLC-A至BCL2抑制剂，SCLC-N至Aurora激酶抑制剂和SCLC-P至PARP抑制剂。

"Immunotherapy plus chemotherapy is currently the backbone of treatment for all advanced small-cell lung cancer patients, but not all patients experience the same benefit," said Carl Gay, M.D., Ph.D., assistant professor of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology and lead author of the study. "Our results provide an opportunity to think about immunotherapy approaches that are specific to the inflamed group, which has a very different microenvironment, separately from combination approaches that might activate the immune response in the other three groups."

研究方法和分析

该研究团队首先通过对先前发表的81名手术切除肿瘤的SCLC患者的数据应用非负矩阵因子分解来确定这四组。在这个数据集中，大多数患者都有早期疾病，这不是典型的。因为SCLC非常具有侵袭性，它通常在晚期被诊断。为了验证晚期疾病的四种亚型，Byers的团队还分析了276例SCLC患者的III期IMpower133临床试验的数据，该临床试验建立了目前晚期SCLC的护理标准，并代表了迄今为止最大的可用SCLC数据集。

“看看更典型的患者的更大的数据集，这四个主要群体再次出现了很清楚，包括我们发现的小型发炎的群体，”Byers说。“我们还表明，您不必使用完整的1,300个基因面板。我们开发了免疫组化测试，我们正在努力为诊所适应更快，轻松地分类SCLC肿瘤。”

SCLC的一个已知的挑战是，即使在最初的反应之后，它经常对治疗产生耐药性。为了确定“亚型切换”是否导致耐药性，作者使用单细胞RNA测序来评估一系列患者来源的SCLC模型中的肿瘤进化。该研究表明，在接受化疗后，SCLC-A倾向于转向SCLC-I，这可能导致了治疗耐药性。

SCLC的个性化治疗之路

在未来的临床试验中使用SCLC子类型框架将有必要验证研究结果，特别是关于每组的治疗漏洞。

“现在，我们可以考虑到他们各自具有不同的生物学和最佳药物目标，为每组的每个群体制定更有效的策略。”“作为一个领域，小细胞肺癌症大约15年后落后于小细胞肺癌对生物标志物的复兴和个性化疗法。这代表了理解哪些药物最适合哪些患者的巨大步骤，并为我们提供了一个用于个性化方法的道路小细胞肺癌。“

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