新技术发现了林奇综合症背后的重要突变

结直肠癌是第三种最常见的癌症。尽管90%的病例发生在50岁以上的人群中，但年轻人的发病率却在上升，这一现象尚未得到解释。

家族史是最重要的风险因素为开发结直肠癌症有这种病史的人通常被建议更频繁地进行筛查，或者在建议的45岁之前就开始筛查。那些有癌症家族史的人通常会进行基因测试，以寻找与癌症风险相关的突变。然而，这些测试并不总是提供有用的信息。

在一篇新的论文中美国人类遗传学杂志密歇根医学院人类遗传学系的Jacob Kitzman博士和一组合作者描述了一种筛选所谓意义不明的基因变异的方法，希望能识别那些可能导致疾病的突变。

为此，他们使用称为林奇综合征的遗传病症，也称为遗传性非息肉病结直肠癌。与BRCA1一样，已知引起某些乳腺癌的基因，在林奇综合征后面存在少量基因，这已经很好地描述。然而，“有一个可能的遗传变体的整个宇宙可以发生在与林奇综合征相关的基因中，我们基本上没有任何知识，”Kitzman说。

因为大多数突变都很罕见人口，很难判断是否有任何一个特定的问题。在实验室里一次研究一种变异需要大量的时间——通常太多了，对做出临床决定没有帮助。

使用一种称为深度突变扫描的技术，研究团队列出了测量基因MSH2中突变的影响，当突变时，是林奇综合征的一个主要原因。

基茨曼说:“关键的进步是，我们不是一次只检测一个突变，而是以一种集合的方式进行，这使我们能够在单个批次中检测约18000个突变。”

使用CRISPR-CAS技术，他们删除了MSH2的正常副本人体细胞，并用MSH2基因中的每种可能突变的库替换它。这产生了一种细胞混合，其中每个细胞携带唯一的MSH2突变。将该细胞群用一种称为6-thioguanine的药物处理，该化疗仅杀死具有MSH2的功能变体的细胞。

基茨曼指出，与直觉相悖的观点是，幸存者细胞没有运作MSH2的是那些 - 这是具有最有可能导致疾病的突变的突变。

“我们基本上是想坐下来突变我们可以这样一个人可以作为新见面或者是来自临床测试中的人们在人们中确定的不明意义的数千个变异的参考，“Kitzman说。”到目前为止，遗传学家无法确定这些是良性的还是良性的致病性的。“

希望如此，对于其他患者特定的信息，这些变体中的一些可能能够重新分类，并且那些人通知他们应该接受更强烈的筛选。

基茨曼说:“人类遗传学领域下一个需要关注的领域是为许多不同的人创建这些类型的地图基因在有临床连接的地方，所以当在个人中发现变体时，我们可以更具预测性。“