2021年1月28日功能

随着新的抗体逃逸变体提高标准，疫苗战升级

约翰·休伊特，医学快报欧宝娱乐地址

当SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域(RBD)内出现特定抗体无法再中和的新突变时，它通常被称为逃逸变体。随着在受感染人群中以及在实验室生成的刺突蛋白版本中快速识别这些新变体，一个详尽的逃逸变体矩阵已经开始形成。好消息是，只要对接种疫苗的个体的实际抗体反应进行测试和验证，至少在理论上，就可以预测个体对不同变体的反应。我们的先天免疫系统和适应性免疫系统对关键病毒进入蛋白片段的全面反应，永远不会与对整个活病毒自然感染的反应完全相同，但就产生针对关键表位的类似抗体而言，它通常已经足够好了。

坏消息是，在某些情况下，阻止感染的努力可能会无意中促成更具传染性的变异的选择。至少这是研究人员从他们的研究中得出的结论最近的研究新的转义变体。为了弄清楚抗体施加的选择压力是否也会推动更具传染性的突变体的出现，研究人员使用了一种体外重组假型病毒，该病毒是由水疱性口炎病毒(VSV)和SARS-CoV-2的部分组装而成的。这避免了与完全成熟的SARS-CoV-2一起工作的危险，但保留了基本的刺突结构。他们发现，他们观察的每一种抗体都选择了RBD中的突变。他们中的许多人选择了与现在在不同地区看到的相同的逃逸突变，即E484, N501和K417N变体。因此，免疫力不佳或减弱的个体可能会削弱天然和疫苗引起的免疫力的有效性。

虽然这可能有点令人不安，但研究人员建议，理想情况下，抗体疗法应该由针对非重叠表位的抗体组合组成。这可能具有挑战性，因为针对SARS-CoV-2产生的最有效和最丰富的人类中和单克隆抗体(I类和II类抗体)似乎都针对K417、E484和N501附近的残基。发现的最有效的抗体中，有一半携带由一个特定基因IgHV3-53编码的重链。其中大多数对携带E484K突变的假型病毒的有效性要低10倍以上。

研究人员发现，编码刺突RBD的疫苗的mRNA被翻译成刺突片段，产生的抗体与真正的病毒产生的抗体非常相似。与完全组装的刺突蛋白三聚体一致，翻译的刺突片段刺突显示出两种预期状态的适当采用:“上”状态代表受体可接近的构象，“下”状态代表受体不可接近的构象。在进一步展示信心的过程中，不同的个体接种了Moderna (mRNA-1273)或Pfizer199 BioNTech (BNT162b2)疫苗，产生了几乎相同的抗体。

在最近的另一篇论文中，研究人员生成早期分离的武汉-胡-1型病毒几乎所有(3819个中的3804个)可能的RBD氨基酸变体的综合图谱。然后，他们对重组抗体疗法进行了测试，包括Regeneron的REGN-COV2鸡尾酒和礼来的LY-CoV016。他们确定了在REGN-COV2治疗的持续感染患者中选择的突变，以及在体外病毒逃逸选择过程中选择的突变，以及一种突变(E406W)，似乎可以逃脱一切。在目前流行的SARS-CoV-2菌株中已经发现了一些已确定的逃逸突变。

这些揭露都没有被大型制造商忽视。事实上，这给了他们一个让竞争对手黯然失色的机会，很多公司现在已经在这么做了。

《纽约时报》周一报道菲律宾官员现在对中国科兴疫苗的安全性和有效性犹豫不决，因为缺乏任何真实的数据。作为回应，中国官方媒体发起了一场反对美国疫苗的运动，质疑辉瑞和Moderna疫苗的安全性，并在网上发布了视频。

在欧盟，疫苗的竞争也开始了把丑陋的德国政府现在公开质疑牛津/阿斯利康疫苗的有效性。在一份备受争议的声明中，他们称这种疫苗“对老年人有85%的有效性”。欧盟还威胁要阻止辉瑞公司的疫苗出口到英国。许多批评都集中在疫苗是否可能是人们，特别是老年人在接种疫苗后短时间内死亡的原因。没有一个理智的人会说疫苗永远不会使易感人群生病甚至死亡，也没有一个理智的人会说所有接种疫苗的人都是因为他们刚刚接种了疫苗而死亡的。两种截然不同的疫苗意识形态之间的明显敌意，即“疫苗不会造成伤害”与“疫苗不会造成伤害”。“所有疫苗都是邪恶的”，对每个人来说都是无效的。

如果SARS疫苗是安全有效的，那么我们都需要知道这一点，因为目前，改变游戏规则的一小部分人口根本不会接受快速部署的疫苗。另一方面，如果这些新疫苗对免疫易受其影响的一小部分人有危险，那么我们需要提前找出谁有风险。争论的双方首先要认识到，一方面，通过疫苗控制免疫系统可能是我们最伟大、最令人垂涎的技术能力;另一方面，在目前的发展状态下，对疫苗的不完全了解对于一部分不可忽视、但仍不完全了解的民众来说是有可能犯错的。

在目前的许多情况下，我们所拥有的都是见多识广但相互矛盾的意见。例如，当每个人都认识的人去世时，比如本垒打冠军汉克·亚伦，而他碰巧在15天前接种了疫苗，一些人会问问题。问题既不坏，也不错;它们是问题。如果死亡原因不明，没有人能指出与可能的疫苗损伤相一致的明显先决条件或明显症状，那么唯一可用的事实就是死亡时间和疫苗接种时间。因此，不能立即得出有价值的真理或结论。

另一方面，当有人在接种疫苗16天后死亡，比如迈阿密产科医生格雷戈里·迈克尔，死亡原因后来被确定为已知会导致其他疫苗问题的原因，比如MMR疫苗，此外，也被认为是重大的并发症与SARS-CoV-2感染相关，那么确实需要提出更多问题。在这个特殊的病例中，患者在注射三天后表现出明显的免疫性或特发性血小板减少性紫癜(ITP)的迹象，因为他突然浑身长满了许多点状斑点，表明内出血。最终，他死于出血性中风，可能是由于无法聚集足够的血小板。如果你半个世纪都没有出现瘀点，但当你向血液中注射一种可能导致瘀点的药物时，你就会出现瘀点，从统计学上讲，这可能不仅仅是相关性。

问题是，当疫苗制造商负责调查时，来自全国知名医疗机构的医生将该病例视为侥幸，然后读到该男子身上发生的细节的人们将会反击，使新疫苗更难被接受。如果现有疫苗制造商试图传达的说法是迈克尔博士患有ITP的先决条件，那么患有同样疾病的人需要在接种疫苗之前进行诊断。对于那些少数人来说，接种疫苗根本不值得冒险。

为了使疫苗能够击败一种进化成疫苗本身的变形病毒，并且在这个过程中不伤害易感人群，需要填充逃逸变异矩阵，并且需要对已知的风险多态性进行基因测试。我们需要知道什么样的抗体人们对刺突蛋白的反应，他们是否能阻止逃逸的变异刺突蛋白，以及他们是否有预先存在的遗传倾向疫苗像ITP一样的损伤。如果我们要消灭这个病毒，这是一个艰巨但必要的命令。