最新的分析显示,亨廷顿氏症导致的基本细胞健康系统衰竭
![Geomic created plots of the data that mapped differences pertaining to 4,300 genes along dimensions such as mouse age, the extent of Huntington's-causing mutation, and cell type (certain neurons and astrocytes in a region of the brain called the striatum are especially vulnerable in Huntington's). The plots took the form of geometric shapes, like crumpled pieces of paper, whose deformations could be computationally compared to identify genes whose expression changed most consequentially amid the disease. The researchers could then look into how abnormal expression of those genes could affect cellular health and function. Credit: Sorbonne Université 最新的分析显示,亨廷顿氏症导致的基本细胞健康系统衰竭](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2021/basiccellhea.jpg)
麻省理工学院(MIT)和索邦大学(Sorbonne)的研究人员使用一种创新的计算方法来分析巨大的脑细胞基因表达数据集,他们发现亨廷顿氏舞蹈症(Huntington's disease)可能进展到晚期,更多的是因为细胞健康维护系统的退化,而不是因为疾病病理本身造成的损伤增加。
该分析发现了控制分子通路的特定基因网络疾病Co-Envisher ConstriaM Heiman表示,研究人员现在可以在毁灭性的神经退行性疾病中,在毁灭性的神经退行性疾病中,MIT脑和认知科学部的副教授和学员学习和记忆的研究所的调查员。Sorbonne Center National de la Recherche Scientifique的Christian Neri是该研究的共同高级和与合作作者发表在eLife。
“如果我们能够保持这些补偿机制的表达,它可能是一个比试图一次影响一个基因的更有效的治疗策略,”希曼说,他也是广泛的麻省理工学院和哈佛大学成员。
在该研究中,由联合对应作者Lucile Megret领导的团队创建了一个名为“Geomic”的过程,以将来自Heiman的实验室的两组大量数据集成在一起来自UCLA研究员William Yang。每个数据集突出显示疾病的不同方面,例如其影响基因表达随着时间的推移,这些影响是如何随着细胞类型的改变而改变的,以及随着基因表达的改变这些细胞的命运。
Geomic绘制了数据图,绘制了4300个数据的差异基因根据老鼠的年龄、亨廷顿氏突变的程度和细胞类型(大脑中纹状体区域的某些神经元和星形胶质细胞在亨廷顿氏症中尤其脆弱)进行研究。这些图采用了几何形状,就像皱褶的纸张一样,可以通过计算来比较它们的变形,以确定哪些基因的表达在疾病中发生了最严重的变化。然后,研究人员可以研究这些基因的异常表达如何影响细胞健康和功能。
大故障
几形分析突出显示了清晰的模式。随着时间的推移,细胞的回应疾病的病理- 在叫做亨廷汀的蛋白质中致力于毒性扩张 - 大部分持续完整,但某些高度脆弱的细胞失去了维持维持细胞健康和功能的一些基本系统所需的基因表达的能力。这些系统最初跃入作用以补偿疾病,但最终丢失蒸汽。
特别是脆弱的细胞类型DRD-1表达神经元的最大这种崩溃之一是维持叫做线粒体的能量产量的健康。去年,希曼的实验室发表了神经元的研究表明,在一些亨廷顿的贫困神经元,RNA泄漏出直接的线粒体引起误导和免疫反应,导致细胞死亡。新发现肯定了线粒体完整性的关键作用,并且暗示了诸如NDUFB10的键基因,其减少的表达可能破坏支持该系统的细胞网络的基因网络。
地质方法也强调了DRD-1神经元的特别显着下降,以及在治理内肢调节的途径中的多种基因表达的星形胶质细胞中,这是确定蛋白质的基本过程以及当它们在劣化时细胞。这里,Rab8b和Rab7等键基因也被出现为更广泛的基因网络中的罪魁祸首。
研究人员继续通过证实来自人类亨廷顿患者的脑组织的后验证样本中的基因表达的关键改变来验证他们的一些顶级发现。
Heiman说,虽然线粒体完整性和内体监管是两个特别强烈的例子,但该研究列出了许多其他人。几何源代码和它产生的所有数据和可视化都可以公开访问网站由作者制作。
“我们已经创建了一个未来目标的数据库,”伊曼说。
Neri补充说:“这个数据库为研究如何在亨廷顿氏病中正确地恢复脑细胞代偿奠定了精确的基础,也可能是在其他神经退行性疾病中,这些疾病与亨廷顿氏病有共同的代偿机制。”
希曼说,这些关键在于这些受影响途径中的遗传转录的监管机构。
“一个有希望的未来方向是,我们在这些网络效应中涉及的基因中,其中一些是转录因素,”她说。“他们可能是带回拒绝的补偿性反应的关键目标。”
一种研究疾病的新方法
作者说,虽然研究人员首先将Geomic的“形状变形分析”的方法应用于亨廷顿的疾病,但作者认为,在研究阿尔茨海默氏症或帕金森等甚至其他脑病等中,它可能是平等的实用性。
海曼说:“这是研究系统水平变化的新方法,而不是仅仅关注某一特定途径或某一特定基因。”“我认为这是一个很好的原理证明,希望我们可以将这种类型的方法应用到其他疾病研究的其他基因组数据的研究中。”
进一步探索
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