Discovery is阐明甲状腺激素的新陈代谢如何
人们早就知道，甲状腺是人体新陈代谢的强大调节器，是许多健康状况的关键。但是关于甲状腺激素如何作用于体内细胞的分子细节一直没有被完全了解。现在，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在解开这个谜题上又迈进了一大步。他们发现，它并不是一个直接的开/关开关，而是一个调光器。
生物学家已经知道，在甲状腺细胞中激素调节代谢的作用，它在细胞核中运行，增加了一些基因的活性并降低了他人的活性。由于技术障碍使得难以研究它们的技术障碍，激素控制基因活动的细节主要是未知的。Penn医学研究人员今天报告他们的发现基因和发展，能够克服许多这些技术障碍，以提供更清晰的甲状腺激素的基本作用机制 - 在推翻这些机制的其他突出模型的过程中。
“我们能够在这项研究中表明甲状腺激素并不只是打开或关闭，但随着规范模型的建议，而且更大地改变了基因活动的镇压与增强之间的平衡，”米切尔拉扎尔说，MD，Ph.D.，糖尿病和代谢疾病的洁具教授，以及宾夕法尼亚州医学的糖尿病，肥胖和新陈代谢研究所主任。“然而，随着甲状腺功能减退症的人，缺乏甲状腺激素可能对身体产生深远的影响。”
疾病的甲状腺包括甲状腺功能减退、甲状腺机能亢进和甲状腺肿等，自从有医生以来，这些症状就一直被描述。甲状腺产生的分子甲状腺素，甲状腺激素的主要活性形式的化学前体，于1914年被鉴定出来。
内分泌学家也早就认识到，甲状腺激素是一种重要的代谢增强调节剂，其不足不仅会导致明显的甲状腺疾病，还会导致体重增加以及糖尿病、高胆固醇、脂肪肝等相关代谢问题。因此，如果人们了解了这种激素的作用机制，它将成为一种具有巨大医学价值的药物靶点。
但虽然科学家们已经知道近40年来，甲状腺激素在细胞核中作用于通过将甲状腺激素受体的特殊蛋白质结合到细胞核中，以控制基因活性，如何所有作品都仍然是谜团 - 主要是因为甲状腺激素的相互作用及其相互作用受体难以研究。在其他挑战之外，受体通常以相对微细量的细胞产生，并且科学家缺乏在DNA上标记其结合位点的好方法 - 并且在存在甲状腺激素时，这些结合位点如何不同。
在新的研究中，耶和华Shabtai，博士，博士学位，Lazar实验室的博士后研究员作为牵头作者，研究人员开发了一种小鼠模型，其中将特殊标签添加到TRβ中，主要的甲状腺激素受体肝脏 - 其中一些甲状腺激素最重要的代谢效果发生。研究人员使用了该标签，用于标记TRβ结合的DNA上的数千个位置，无论是在存在甲状腺激素的情况下，也可以结合TRβ，并且当激素很大程度上时也可以结合TRβ。通过这些和其他实验，该团队提供了强有力的证据表明甲状腺激素以意外的微妙方式与TRβ一起使用。
当它结合到核中卷曲DNA上的特定位点时，TRβ会增强或抑制附近基因的活性基因。为实现这一点，它与其他蛋白质形成复合物，称为共激活剂和共压缩机。研究人员展示了甲状腺激素与TRβ结合时，它可以改变这些相关的共调节蛋白的平衡，这些蛋白质在某些位点上有利于更多的基因激活，以及更多的基因抑制。这与甲状腺激素/TRβ功能的现有模型相反甲状腺激素对基因活性具有更绝对的，交换机效果。
研究人员承认需要更多的工作来阐明为什么甲状腺激素与Trβ的结合降低了DNA上一些位点的基因活性，并增加了其他位点的基因活性。但是，他们将新发现作为理解生物学基本过程的重要进步 - 这一过程的过程可能能够精确地治疗各种代谢疾病。
这项研究的合著者包括Yehuda Shabtai, Nagaswaroop Nagaraj, Kirill Batmanov, Young-Wook Cho, Yuxia Guan, Chunjie Jiang, Jarrett Remsberg, Douglas Forrest和Mitchell Lazar。
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