Discovery提供了T细胞保护肿瘤的潜力

St. Jude儿童研究医院的免疫学家发现，肿瘤使用独特的机制来接通调节T细胞，以保护自己免受免疫系统的攻击。令人惊讶的是，该机制不影响肿瘤外的调节性T细胞功能，因此可以限制靶向调节T细胞的免疫相关毒性。

这一发现为有选择地关闭调节性T细胞提供了药物治疗的希望肿瘤，使肿瘤容易受到癌症免疫疗法激活免疫系统以杀死肿瘤。研究人员表明，阻断肿瘤相关的调节性T细胞活性消除小鼠中的肿瘤细胞并使细胞敏感到癌症免疫疗法称为抗PD-1治疗。

这项研究发表在今天的杂志上自然。

一种肿瘤控制的代谢途径，以抵御免疫系统

调节性T细胞保持免疫系统检查，防止其攻击身体自己的组织自身免疫疾病如狼疮和类风湿性关节炎。

“对靶向调节性T细胞肯定有很多兴趣癌症治疗，因为它们是保持免疫系统圣犹大免疫学系的通讯作者迟洪波博士说。“但这种靶向治疗的风险可能会引发自身免疫性疾病，因为这些T细胞对于平衡身体的免疫反应至关重要。”

“我们的发现很令人兴奋，因为我们已经确定了代谢通路肿瘤用来独立地重新编程调节性T细胞，”他说。“因此，我们相信有可能抑制肿瘤中的调节性t细胞激活，从而释放有效的抗肿瘤免疫反应，而不触发自身免疫毒性。”

追踪基因调控到令人惊讶的程度

研究人员通过用黑素瘤细胞挑战小鼠来发现途径，然后分析在调节T细胞中接通该基因。调查人员将肿瘤浸润的调节性T细胞与其他组织中的调节性T细胞进行比较，以比较基因活化。

实验揭示了一个大师基因开关只在肿瘤微环境中的调节性T细胞中被激活。这个开关是一个叫做SREBP的转录因子家族。

“我们惊讶地发现这种上下文依赖性途径在肿瘤微环境中选择性地发挥作用，”Chi说。Seon Ah Lim，Ph.D.是该研究的第一个作者，补充说：“我们可以令人难以置信代谢途径在癌症免疫疗法的监管T细胞中，同时保持免疫稳态。“

研究人员确定肿瘤特异性调节性T细胞途径在一系列癌症 - 黑色素瘤，乳腺癌和头颈癌中接通。肿瘤特异性途径未在炎症或自身免疫疾病的动物模型中接通。

在患有黑色素瘤和结肠腺癌的小鼠中，基因选择性地阻断SREBP通路可导致肿瘤细胞的快速清除。靶向该通路还能减少已形成肿瘤的小鼠的肿瘤生长。阻断该通路对调节性T细胞的增殖没有影响细胞或者它们在身体中的整体功能。

阻断通路会释放抗癌免疫反应

阻断SREBP通路还在用抗pd -1免疫疗法治疗的黑色素瘤小鼠体内释放了一种强有力的抗肿瘤反应。在其他方面，单独抗pd -1治疗对小鼠无效。这种形式的免疫治疗抑制了被称为程序性细胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1，简称PD-1)的生化开关。PD-1是一种检查点开关，通过抑制对肿瘤的免疫反应来保护肿瘤。

“抗pd -1疗法目前只在约20%的癌症患者中起作用，尽管当它起作用时，这种反应是持久的，”Chi说。“许多儿童癌症对抗pd -1没有反应。我们的实验表明，阻断这种脂质通路在致敏小鼠治疗中具有相当显著的效果。

“虽然我们仍然在我们面前仍有很长的研究道路，但这些研究结果表明，如果我们能够在癌症患者中制定药物以控制这种上下文的调节性T细胞途径，我们可以使它们更加响应免疫检查点疗法，”他说。

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