精神障碍的差异可追溯到基因读数的差异

一项新的研究表明，基因转录的不同表达——从DNA复制的帮助维持和构建细胞的读出——可能是理解具有共同遗传风险因素的精神疾病如何导致不同的发病模式、症状、病程和治疗反应的关键。该研究由美国国家心理健康研究所(NIMH)的研究人员进行，研究结果发表在该杂志上。NIMH是美国国家健康研究所的一部分神经咽部医生。

“主要精神障碍，如精神分裂症，躁郁症, and major depressive disorder, share common genetic roots, but each disorder presents differently in each individual," said Francis J. McMahon, M.D., a senior author of the study and chief of the Human Genetics Branch, part of the Intramural Research Program NIMH. "We wanted to investigate why disorders present differently, despite this seeming genetic similarity."

麦克马洪和同事们怀疑大脑的转录组可以持有一些线索。这人类基因组是由DNA组成的，其中包含帮助维持和构建细胞的指令。这些指示必须阅读，然后复制成所谓的“文本”，以便执行。重要的是，许多不同的转录本可以从一个单一基因，产生各种蛋白质和其他输出。转录组是体内发现的全套转录物。

研究人员用死亡后的组织样本来检查200名被诊断为精神分裂症、躁郁症、严重抑郁症，或者没有已知的精神疾病。研究人员检查了亚属前扣带皮层中表达的基因和转录本，该区域涉及情绪障碍、奖励、冲动控制和情绪调节。脑组织样本来自NIMH人类大脑收集核心，由NIMH的芭芭拉·利普斯卡博士(论文的资深合著者)管理。

为了增加检测稀有转录物的几率，研究人员以比以往研究中使用的分辨率大约四倍的分辨率测序转录物。该技术鉴定了比使用相同方法在较低分辨率下使用相同方法的比较的1.5倍的转录物，确认该测序方法拾取了许多否则会错过的转录物。

研究人员发现，在精神障碍患者和无精神障碍患者之间，基因表达只有微小的差异。然而，当他们专注于转录本时，他们发现两组个体之间的差异是两到三倍。当研究人员比较两组精神障碍患者的转录本时，最明显的差异出现了。，双相情感障碍对精神分裂症，抑郁对精神分裂症，或者抑郁对双相情感障碍。

“当我们比较我们的成绩单层面分析中的疾病时，这是我们看到缺陷的差异时，”麦克马洪博士说。“大多数表达在更高的较低水平上不同的成绩单 - 原来被表达相反的方向在有不同疾病的人。一些转录物在具有情绪障碍的个体的相同方向和具有精神分裂症的个体的相反方向表达。“

例如，SMARCA2基因中有不同的转录本，SMARCA2是一种已知的自闭症谱系障碍风险基因，它调节着许多其他基因的表达基因在神经元发育中重要的是，在来自精神分裂症的人中的脑样品中表达不同于来自双相障碍的人的样品。

部分基因指令可能在转录过程中被保留或遗漏。研究人员发现，一种调节这种包含和排除的常见基因变体，即剪接数量性状位点(sQTLs)，可能在每种疾病的遗传风险中发挥显著作用。

McMahon说:“我们发现，在不同疾病中，基因表达的细微差异反映了转录本水平上更显著和诊断特异性的变化。”“一个细胞可以表达来自同一基因的许多不同的转录本，从而产生不同的蛋白质——也可能导致不同的疾病过程。”

需要更多的研究来更好地了解不同转录本的功能，选择性剪接的时间，以及特定大脑区域和细胞类型的转录组差异。然而，目前的研究揭示了理解的重要性成绩单- 过度差异，以获得为什么的完整图片精神障碍发病、进展和症状各不相同。

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