了解DNA修复工具包以绘制癌症演变

对癌症的持续争夺巨大的努力，但癌细胞并没有让它变得容易。癌细胞的复杂性及其自适应进化性使得对有效治愈的搜索复杂化。健康细胞中的多个DNA修复途径通常用于矫正由生物体内的源引起的DNA损伤，如自发的DNA突变，或来自外部的紫外线辐射。

但是当这些途径发生故障时会发生什么？众所周知，这些途径中的缺陷增加了基因的不稳定性，并且这种原因癌症发展。因此，详细了解DNA修复途径如何参与该过程对于跟踪肿瘤进展至关重要，理解耐药性的出现，以及显影有效的治疗干预措施。

为此，一组来自中国的科学家通过回顾最新发表的研究成果，研究了五种关键的DNA修复途径及其对癌症进化的影响。“不同类型的DNA损伤有相应的修复途径来有效修复它们，”北京大学医科学中心研究员、研究小组成员王家栋博士说。“因此，特别有缺陷的DNA修复途径与特定癌症有关，这并不奇怪。”

他们首先查看了不匹配的修复系统，消除了自发突变以确保准确的DNA复制。发现该系统的缺乏导致微卫星不稳定性（MSI），其中与正常尺寸相比，DNA的构建组分的核苷酸，DNA的结构阻断组分在关键基因中，并继续超出其极限。MSI在临床上与10-15％的结肠直肠，卵巢，子宫内膜和胃癌相关联。

接下来的清单是核苷酸切除修复（ner）途径，识别和修复由DNA结构损伤引起的各种结构不相关的DNA病变。除了增加膀胱和乳腺癌的风险外，人工缺乏可能导致Cockayne综合征和Xeroderma Pigmentosum，紫外线诱导遗传症，导致许多类型的皮肤癌。

另一方面，基底切除修复(BER)途径修复抑制细胞生长的DNA“基底病变”。这些病变是由自发的DNA衰变和外部因素，如辐射和细胞抑制药物治疗引起的。BER通路成分及其缺乏与肺癌、胰腺癌和乳腺癌的高风险相关。

双链断裂(DSBs)是由DNA复制或电离辐射引起的，可导致点突变、染色体重排和细胞死亡。修复DSBs有两种途径同源重组(HR)与非同源端连接。DSB修复基因的失活与癌症密切相关，大部分遗传性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌是由BRCA1和BRCA2突变引起的，而BRCA1和BRCA2突变是HR通路的关键角色。

最后，科学家们讨论了链间交联(ICL)修复途径。ICLs是由体内的醛和化疗药物形成的，它能阻断重要的细胞过程，如复制和转录。它们通过范可尼贫血(FA)途径修复;这一途径的缺陷会导致基因组不稳定、骨髓衰竭以及乳腺癌和卵巢癌风险的增加。

审查结合了所有这些调查结果，以前分散在不同的研究论文中，并将其提前讨论可能解决此类的临床干预措施通路损害。许多潜在的建议，从使用染色质修饰剂到联合应用化疗/放疗与免疫检查点封锁治疗，已被提出。

该团队的另一名成员张宁(Ning Zhang)博士乐观地认为，更多地了解DNA修复途径，可能是治愈癌症的一个难以捉摸的关键。他说:“具体来说，DNA修复途径和癌症进化之间的关系需要探索，因为我们已经看到了这两者之间的密切联系。”

癌症之所以能持续如此之久，是因为尽管医学上做了最大的努力，它仍能顽强地活下去。也许对DNA修复途径作用的深入研究将为我们对抗癌症提供另一种有价值的武器。

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