好警察，坏警察:斑马鱼能告诉我们免疫与癌症的关系吗?

癌症研究员Rita Fior使用斑马鱼来研究人类癌症。虽然这看起来不太可能匹配，但她的工作显示了即将在个性化医疗中应用的巨大希望。

Fior方法的基本原理依赖于移植人类癌症细胞变成几十条斑马鱼的幼虫。然后，这些鱼作为“活试管”，可以测试化疗药物等治疗方法，以揭示哪种治疗效果最好。这种检测方法非常迅速，在短短四天内就能得出答案。

几年前，当Fior在研究这个实验时，她注意到了一些奇怪的事情。“大多数人类肿瘤细胞成功地植入了鱼体内，但有些肿瘤没有。他们会在一两天内消失。然而，当我用化疗治疗移植的鱼时，这些肿瘤并没有消失。他们移植的更多，”她回忆道。

这个看似矛盾的观察引发了一个新的工作假设。“化疗会抑制免疫系统，”Fior解释道。“如果肿瘤在正常情况下被排斥，但在免疫抑制的动物身上却茁壮成长，那么这就指向了一种新的解释:鱼的免疫系统正在积极地摧毁癌细胞。”而在那些植入良好的鱼体内，肿瘤能够抑制鱼的免疫系统。”

不久之后，Fior和她在葡萄牙尚帕利莫未知中心实验室的博士生Vanda Povoa一起，开始了一项新的研究项目。该研究的主要结论今天发表在《科学》杂志上自然通讯，促进了对癌症免疫相互作用如何导致免疫治疗抵抗和肿瘤生长的理解。从长远来看，这些结果可能有助于开发新的治疗方法和诊断方法。

好警察

在这个偶然的观察之后，研究人员开始系统地研究为什么某些肿瘤被消灭而另一些肿瘤存活下来。他们集中研究了来自同一患者的一对人类结直肠癌细胞，但表现出截然不同的行为。一个来源于原发肿瘤其中一个一直被鱼排斥，而另一个来自淋巴结转移，但植入效果很好。

他们首先描述了被召唤到肿瘤部位的免疫细胞的特征。具体来说，他们放大了一个子系统的细胞，叫做先天免疫系统。

“与成熟的斑马鱼相反，幼虫只有先天免疫，这是身体的第一道防线。这为研究先天免疫细胞在癌症中的作用提供了有利条件，这一点还不是很清楚，”Fior解释说。

研究小组进一步量化了肿瘤微环境中先天免疫细胞的数量和类型。原发肿瘤(被排斥)充满了先天免疫细胞。但相比之下，移植良好的转移性肿瘤显示出非常稀少的先天免疫细胞。

这个结果表明，研究人员的预感是正确的。但为了确定，他们必须使用选择性的遗传和化学方法人为地减少鱼体内先天免疫细胞的数量。正如预期的那样，这种操作防止了细胞被排斥。

总之，这些结果表明先天免疫系统在消除肿瘤细胞中的明确作用。但是，如果免疫系统如此擅长从原发肿瘤中清除“新鲜”癌细胞，为什么会发生转移呢?

坏警察

“原因是癌症和免疫系统之间的关系远不是静态的，”Fior说。“一开始，癌细胞可能只是试图躲避免疫系统。但随着时间的推移，它们学会了如何混淆并最终破坏免疫细胞。这种进化是通过一个被称为免疫编辑的动态过程发生的。如果这个过程是成功的，被破坏的细胞开始以多种方式支持肿瘤，包括送走其他可以战胜肿瘤的免疫细胞。”

先天免疫系统本身是否能够进行癌症免疫编辑?“我们的研究结果表明，确实如此。据我们所知，这是第二项显示这一现象的研究。”

研究人员观察到，肿瘤细胞不仅招募了不同数量的先天细胞免疫细胞也可以改变它们的功能。巨噬细胞不再对抗肿瘤，而是开始支持和保护它。令人震惊的是，研究人员证明这种转变发生得非常快。

“尽管来自原发肿瘤的大多数细胞在一两天内被排斥，但仍有一些存活下来。当我们将这一小群幸存者移植回鱼体内时，我们发现它们已经获得了免疫编辑能力。事实上，它们的移植效果几乎和转移性肿瘤细胞一样好。

研究人员还比较了转移性肿瘤和原发肿瘤的基因谱细胞并发现了几个有趣的特征。“我们现在有了一份计划研究的候选基因和分子清单。我们希望通过查明机制癌症细胞压抑和腐蚀先天免疫系统我们将能够找到阻止这一进程的方法，”Fior补充道。

促进免疫疗法的发展

在这一系列激动人心的结果的推动下，Fior和Povoa对未来充满了计划。“我们有很多事情可以做，”Fior说。“例如，我们现在知道，我们的斑马鱼试验可以在短短几天内判断肿瘤环境是否具有免疫抑制作用。在这些病例中，免疫疗法不太可能有效。因此，我们的分析可能有助于确定哪些患者将从免疫治疗中获益最多。”

该团队正在考虑的另一个角度是开发新的免疫治疗方法。“大多数免疫治疗药物并不依赖于先天免疫。它们能增强其他免疫子系统。但正如我们所看到的，先天免疫有很强的抵抗能力癌症。因此，确定放大这种效应的机制将使我们能够设计出新的潜在疗法，这些疗法可以与现有疗法相结合，以提高其疗效，”她说。

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