免疫系统如何为SARS-CoV-2铺平道路

大多数感染SARS-CoV-2的人能够在家中康复，即使他们可能经历非常紧张的疾病进展。有些人根本没有任何症状。但大约10%的患者病情严重，不得不在医院接受治疗。认为免疫系统薄弱是导致病情严重恶化的原因是短视的。特别是在病情危急时，免疫系统在巨大压力下工作，但无法控制病毒。

柏林的一个研究小组已经观察到SARS-CoV-2是如何使用免疫系统防御机制不断劫持身体的粘膜细胞并在那里繁殖。他们的研究刚刚发表在杂志上EMBO分子医学。“这也许可以部分解释为什么某些人的免疫系统难以调节甚至击败感染，”Julian Heuberger博士说，他是Charité - Universitätsmedizin柏林医学系肝病和胃肠病学部门的科学家。他是该研究的第一作者，也是由PD博士Michael Sigal在Charité和柏林医学系统生物学研究所(BIMSB)领导的Emmy Noether研究小组的成员，该研究小组是Helmholtz协会(MDC)的Max Delbrück分子医学中心的一部分。为了这项研究，该研究小组与马克斯·普朗克感染生物学研究所(MPIIB)、柏林自由Universität和香港大学的研究人员合作。

SARS-CoV-2将防御机制作为一个入口

实际上，人体对入侵者有着非常有效的防御机制，这是基于各种免疫细胞之间的相互作用。T细胞在这方面发挥了重要作用:当它们遇到生物体中的病毒时，它们会破坏受感染的细胞。它们还分泌信号分子干扰素-γ (IFN-γ)。一方面，IFN-γ对抗传染因子。另一方面，它会召唤其他免疫细胞到现场。

Heuberger和他的同事现在已经展示了SARS-CoV-2如何将这种由IFN-γ介导的保护机制转变为相反的机制。因为除了免疫细胞，人体的粘膜细胞也通过形成更多的ACE2受体对IFN-γ作出反应。SARS-CoV-2需要这些ACE2受体作为进入细胞的入口。反过来，被感染的细胞会产生更多的ACE2。通过这种方式，上皮细胞的IFN-γ反应和病毒本身都加强了SARS-CoV-2感染。

结肠类器官细胞分化

SARS-CoV-2感染患者有时会出现胃肠道症状。为了观察肠道细胞中的免疫级联反应，Heuberger培养了人类结肠的类器官。类器官是培养皿中的一种微型器官，只有针头大小。结肠类器官是基于来自肠道活检的细胞。它们以三维排列的单位生长，复制人类肠道黏膜细胞的生理功能。“这些结肠类器官是一个非常有用的工具，”Heuberger强调。“我们可以利用它们来探索控制细胞从干细胞分化为特殊上皮细胞的不同信号通路之间复杂的相互作用。”

科学家们首先用IFN-γ对培养的肠道细胞进行处理，以模拟人体的免疫反应。然后他们用SARS-CoV-2感染类器官。通过基因表达分析和激光扫描显微镜(一种特殊的光学显微镜，可以逐点扫描样本)，他们能够测量出类器官中ACE2表达的增加。此外，定量聚合酶链反应(PCR)检测到病毒产量增加。

也就是说，更多的IFN-γ意味着更多的ACE2。ACE2越多意味着更多的病毒可以进入细胞。进入细胞的病毒越多，产生的病毒就越多。因此，免疫反应和表面细胞对感染的反应为SARS-CoV-2的形成奠定了基础。

平衡过量的IFN-γ反应与药物

“我们假设，强烈的免疫反应可能会增加粘膜细胞对SARS-CoV-2的易感性，”该研究的负责人迈克尔·西加尔博士说。他领导着Charité的胃肠屏障、再生和致癌实验室和MDC，并是Charité的胃肠病学家。“如果IFN-γ浓度从一开始就很高，或者感染触发了IFN-y的过度生产，病毒可能更容易进入细胞然而，这种情况究竟发生在什么情况下，还必须在临床试验中进行调查。

Heuberger认为，研究结果提出了一种治疗COVID-19严重病程的方法:“一种可能的策略是用药物平衡IFN-γ反应。”然而，这首先需要对IFN-γ反应的机制进行非常详细的分析。

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