发现用于恶性脑肿瘤的新免疫疗法靶

科学家们表示，他们发现了恶性脑瘤免疫疗法的一个潜在新靶点。到目前为止，基于利用人体免疫系统的突破性癌症治疗一直受到抵制。该发现发表在该杂志上细胞它是由实验室实验得出的，对治疗患者没有直接影响。

来自达纳法伯癌症研究所、麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的科学家们表示，他们确定的目标是一种抑制免疫T细胞抗癌活动的分子细胞， 这白血细胞寻求并摧毁病毒感染的细胞瘤细胞。

科学家们说，这种被称为CD161的分子是一种抑制性受体，是他们在从被称为弥漫性神经胶质瘤的新鲜脑瘤样本中分离出来的T细胞上发现的。胶质瘤包括胶质母细胞瘤，最具侵袭性和不可治愈的脑肿瘤类型。研究人员说，CD161受体被肿瘤细胞和大脑中免疫抑制细胞上的一种名为CLEC2D的分子激活。CD161的激活减弱了T细胞对肿瘤细胞的反应。

为了确定阻断CD161途径是否可以恢复T细胞的攻击胶质瘤细胞的能力，研究人员以两种方式禁用：它们敲除了CD161代码的KLRB1的基因，它们使用抗体来阻断CD161-CLEC2D途径。在Gliomas的动物模型中，该策略强烈增强了T细胞的杀死肿瘤细胞，并改善了动物的存活率。还鼓励研究人员，因为阻断抑制途径似乎降低T细胞耗尽 - 在T细胞中丧失细胞杀伤功能，这是免疫疗法的主要障碍。

此外，“我们认为该途径在许多其他主要的人类癌症类型中也是相关的，”包括黑素瘤，肺，结肠和肝癌，MD，Ph.D.的Selanoma，Lung，Colon和肝癌Dana-Farber的癌症免疫疗法研究。他是马萨诸塞州普通医院的Mario Suva，MD，MD。Aviv Regev，Ph.D.，Broad Institute，以及David Redon，MD，Dana-Farber的神经肿瘤学中心的临床主任。

许多癌症患者现在正在接受免疫疗法药物的治疗，这种药物可以使“免疫检查点”失效——癌细胞利用分子刹车来抑制T细胞对肿瘤的身体防御反应。禁用这些检查点会释放免疫系统攻击癌细胞。其中一个最常见的目标检查点是PD-1。然而，最近针对胶质母细胞瘤的PD-1药物试验未能使患者受益。在目前的研究中，研究人员发现来自胶质瘤的T细胞中含有PD-1的细胞比含有CD161的细胞少。因此,他们说,“CD161可能代表一个有吸引力的目标,因为它是一种细胞表面分子表达CD8和CD4 T细胞亚群(T细胞参与反应的两种类型与肿瘤细胞)和T细胞表达一个更大的部分比PD-1 CD161蛋白质。”

在目前的研究之前，研究人员说，我们对浸润胶质瘤肿瘤的免疫T细胞的基因表达和分子回路知之甚少，但却无法阻止它们的生长。为了打开这些T细胞电路的一扇窗，研究人员利用新技术读取单细胞的遗传信息——一种被称为单细胞RNA-seq的方法。他们将RNA-seq应用于31名患者的新鲜肿瘤样本中浸润胶质瘤的T细胞，并创建了一个调控T细胞功能通路的“图谱”。在分析RNA-seq数据时，研究人员鉴定出由KLRB1基因编码的CD161蛋白是一种潜在的抑制受体。然后，他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术使T细胞中的KLRB1基因失活，结果显示CD161抑制了T细胞的肿瘤杀伤功能。

该报告的作者说:“我们的跨弥漫性胶质瘤主要类别的T细胞表达程序的综合图谱，因此确定了CD161-CLEC2D通路作为弥漫性胶质瘤和其他人类癌症免疫治疗的潜在靶点。”

通过植入“胶质球”-3维集群创建的两种不同的动物模型中测试了该策略肿瘤细胞从人类患者到啮齿动物，这开发了侵袭性肿瘤的侵袭性肿瘤。科学家随后将T细胞注射到其中一些动物的脑脊液中的KLRB1基因，以及没有缺失KLRB1基因的T细胞。科学家们说，转移基因编辑的T细胞的转移减缓了肿瘤的生长和“赋予了显着的生存效益”，这位科学家们表示。

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