为了改善免疫治疗，研究人员希望改变免疫细胞对糖的接触

癌细胞和免疫细胞有一个共同点:它们都喜欢糖。

糖是一种重要的营养素。所有细胞把糖作为能量和积木的重要来源。为免疫细胞在美国，吃糖是一件好事，因为这意味着获得足够的营养来生长和分裂，从而增强免疫反应。但是癌细胞利用糖来达到更邪恶的目的。

那么，当肿瘤细胞免疫细胞为了获得同样的糖而战斗?这是纪念斯隆凯特琳学院的研究人员Taha Merghoub、Jedd Wolchok和Roberta Zappasodi在2月15日发表在杂志上的一项新研究中探索的核心问题自然．

使用小鼠模型和数据人类患者，研究人员发现了一种直接的关系肿瘤消耗的糖量(特别是葡萄糖)与免疫治疗的效果之间的关系:肿瘤消耗的糖越多，免疫治疗的效果就越差。

研究结果表明，阻止癌细胞对糖的利用可能会有利于免疫细胞，尤其是当它们被免疫治疗药物激活时。

“如果我们减少肿瘤对葡萄糖的使用，那么我们就可以释放更多的葡萄糖给免疫细胞使用，这有利于免疫反应，”共同领导这项研究工作的Merghoub博士说。

Wolchok博士补充说:“我们认为我们已经确定了一种改进检查点封锁免疫疗法的新方法。”免疫检查点抑制剂可以抑制免疫细胞，为癌症患者带来持久的益处，但并不是对每个人都有效。这项新研究可能会提供一种提高其有效性的方法。

Wolchok博士是MSK人类肿瘤和发病机制项目免疫肿瘤服务主任，他还指导MSK帕克癌症免疫治疗研究所，并共同指导MSK路德维希癌症免疫治疗中心。

争夺资源

为了检查肿瘤细胞对葡萄糖的利用和免疫治疗反应之间的关系，研究人员转向了一种小鼠模型乳腺癌是高度糖酵解的，这意味着它需要大量的糖来生长。在第一组肿瘤中，研究人员从基因上敲除了细胞在糖酵解过程中快速消耗葡萄糖所需的一种关键酶。在第二组实验中，酶被单独放置。每组肿瘤都在小鼠体内生长，然后在手术切除肿瘤之前，用靶向CTLA-4的检查点抑制剂对小鼠进行治疗。结果是:肿瘤摄入糖较少的小鼠存活时间更长，而且转移率(癌症扩散时)远低于肿瘤摄入葡萄糖较多的小鼠。这表明，肿瘤消耗葡萄糖较少的小鼠对免疫治疗的反应有所改善。

此外，改善的免疫反应表现出记忆力。当研究人员将肿瘤重新植入糖酵解程度较低的肿瘤的小鼠体内时，肿瘤的生长仍然受到抑制。相比之下，暴露在糖酵解程度更高的肿瘤中的小鼠无法控制重新植入肿瘤的生长。

该团队还研究了人类数据。当他们测量肿瘤对葡萄糖的消耗，并将其与肿瘤中存在的免疫细胞数量进行比较时，他们发现这两项测量结果呈负相关:肿瘤对葡萄糖的消耗越高，存在的免疫细胞就越少。

释放多个刹车

说到免疫检查点封锁，两种T细胞至关重要——效应T细胞和调节性T细胞(treg)。效应T细胞是真正进行攻击的细胞癌症细胞并杀死它们，而treg则起到了抑制效应T细胞的作用。

事实证明葡萄糖对这两种T细胞的影响是不同的。更多的葡萄糖可以增强效应T细胞的杀伤能力。对于treg来说，更多的葡萄糖意味着它们失去了刹车的能力。这意味着释放葡萄糖供免疫细胞使用在促进免疫治疗药物方面是双重有益的。

“看到CTLA-4阻断诱导treg使用葡萄糖，这反过来又降低了这些细胞的抑制活性，这是令人惊讶和兴奋的，”扎帕索迪博士说，他是Merghoub-Wolchok实验室的前帕克研究所桥梁学者，现在是威尔康奈尔医学院的教员。

Merghoub博士补充说:“这意味着对于高度糖酵解且对免疫检查点封锁没有反应的肿瘤，克服这种耐药性的一种方法是用药物靶向肿瘤糖酵解。”

使用糖来促进免疫反应的可行性取决于能否优先限制肿瘤对葡萄糖的使用——这就是问题的棘手之处。现有的阻断糖使用的药物癌症细胞也会阻塞糖被免疫细胞利用，就会失效。需要什么药物来预防肿瘤细胞使用葡萄糖同时让免疫细胞自由地利用它该团队有一些线索，目前正在探索。

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