深入了解DNA修复和亨廷顿病基因突变的作用为药物发现开辟了新的途径

最近来自亨廷顿氏病(HD)患者的基因数据显示，DNA修复是决定在携带扩展CAG重复的个体中疾病发生的早期或晚期的一个重要因素计画导致HD的基因。DNA修复过程进一步扩大了CAG重复计画在大脑中涉及发病机制和疾病进展。本期特刊亨廷顿氏病杂志(JHD)是对HD中体细胞CAG重复扩张的发现，到我们目前对相关分子机制的理解，以及针对这些机制的潜在新疗法的开发等主题的综述。

在未受影响的个体染色体上的HTT中CAG扩增从6到35个重复，在HD患者中从36到180个以上的重复。

CAG在计画导致高清的基因是在1993年发现的。虽然我们对潜在的生物学和模型能力的理解显着改善了疾病的许多方面，但没有任何改变这种破坏性疾病的过程，“嘉宾编辑莱塞利琼斯，博士（卡迪夫大学，英国），Vanessa Wheeler，Ph.D.（马萨诸塞州普通医院）和克里斯托弗E. Pearson，Ph.D.（加拿大多伦多大学病人医院）。

遗传学的最新进展现在已经改变了我们对HD发病机制中至关重要的因素的理解，并开始为其他重复扩张性疾病提供类似的见解，如弗里德里希氏共济失调、肌强直性营养不良和许多重复扩张性脊髓小脑共济失调。这个特别的JHD提供了一个重要的和新颖的合成丰富的HD研究信息和知识的DNA修复和体细胞重复扩张在HD。这有可能推动HD患者的新发现，带来新的治疗方法，提高生活质量和预后。

本期发表的基因研究结果检验了HD、HD模型和其他疾病的数据，并解释了许多以前关于DNA修复基因如何改变小鼠疾病的发现。这突出了HD生物学可以用来产生新靶点，以开发治疗疾病的药物。它最终可以更好地预测特定个体的HD临床病程，提高临床试验的能力，使试验时间更短或参与者更少。

本课题的研究结果表明，HD中不断扩大的CAG重复是通过两部分过程导致疾病的。一篇名为“亨廷顿氏舞蹈病发病机制:两个序列组成部分”的综述概述了引人注目的基因数据，强调DNA修复和体细胞扩张在HD的表现中是至关重要的。它还探讨了这些数据对疾病病理生理学机制的影响。作者提出HD的发病机制需要两个步骤:一是扩张计画CAG重复出现在体细胞中，随后发生下游致病事件，这些CAG重复出现在从遗传长度扩展的细胞中。作者分享了他们的网站，让其他研究人员可以交互地探索最新的基因数据，以支持他们自己的研究

“对HD基因的识别尚未导致有效的治疗，但继续对大规模HD受试者人群的基因型-表型关系进行人类遗传分析，首先在计画基因座和随后的基因组，已经为发病机制提供了洞察力，使疾病的过程分为两个顺序，机械主义鲜明的组成部分，“评论作者詹姆斯F.Gusella，Ph.D.，Massachusetts综合医院和哈佛大学医学院。

虽然将HD中的遗传发现与功能生物系统相连，然后对其实际效果联系起来疾病发病或发病过程一直具有挑战性，许多大大小小的制药公司现在正在研究这些发现所确定的新靶点。“为三核苷酸重复扩张疾病用药DNA损伤修复途径”强调并解决了需要克服的多重挑战，以产生新的治疗方法或重新利用现有的治疗方法，以解决DNA修复和CAG重复体细胞扩张。它说明了我们的知识空白，我们真的需要填补这些发现，以产生新的和有效的药物，用于体细胞扩张的HD和潜在的其他重复疾病。

LoQus23 Therapeutics首席作者Caroline L. Benn博士指出:“通过理解用于肿瘤学的DDR药物的挑战和与特定靶点相关的关键责任，也促进了用于神经退行性变的新型DNA损伤反应(DDR)药物的开发。”“我们需要保持一种观察简报，继续解决我们理解中的差距，并确保我们继续努力，以实现增加治疗效益和降低风险的潜力。”总之，我们相信，通过患者、学术研究者、临床前药物发现者、临床医生、诊断开发人员和监管机构的密切合作，成功是可能的。”

“我们希望全球HD研究社区的同事们发现这个特别的问题具有教育性和启发性，它有助于加速发现和治疗。我们学到了很多——我们希望我们的读者也能这样做!”

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