三种长期使用的抗生素可以替代成瘾的阿片类止痛药

UT Southwestern研究人员报告，共同施用了三十年的抗生素可以阻止由动物模型中神经损伤引发的疼痛。今天在线发布的发现PNAS阿片类止痛药是导致上瘾的处方药，在美国这种药物滥用泛滥

超过1亿美国人受到影响慢性疼痛和四分之一的经验疼痛每天一次，每年估计损失的工资和医疗费用的负担估计为6000亿美元。对于许多这些患者来说 - 患有癌症，糖尿病或创伤的人，例如 - 他们的疼痛是神经病性的，这意味着它是由于疼痛感性神经损伤引起的。

为了治疗慢性疼痛，自20世纪90年代末以来，阿片类药物止痛药的处方呈指数级增长，导致滥用和过量的兴起。尽管需要绝望地需要更安全的止痛药，但开发新的处方药品塔夫茨·雅斯兰州的研究领导者恩斯S. Kandil，M.D.，UTSW的副教授，通常需要多年来超过20亿美元的塔夫茨·恩斯·科尔，M.D。

为了寻找阿片类药物的替代品，Kandil和她的德克萨斯大学西南分校的同事们——包括内科、分子生物学和生物物理学教授Hesham A. Sadek医学博士、博士;Mark Henkemeyer博士，神经科学教授;Mahmoud S. Ahmed博士，内科讲师;以及博士后研究员王平博士，探索了已经获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物的潜力。

该团队专注于ephb1，一种在神经细胞表面发现的蛋白质，它在他的博士后训练期间发现了近三十年前的博士后发现。研究表明，该蛋白质是生产的关键神经性疼痛。他解释说，经过基因改造去除所有EphB1的老鼠不会感到神经性疼痛。即使是这种蛋白质含量只有正常水平的一半的老鼠也对神经性疼痛产生了抗性，这表明EphB1有望成为止痛药物的靶点。不幸的是，没有已知的药物使EphB1失活。

为了进一步探索这个角度，Ahmed使用计算机建模扫描了fda批准的药物库，测试它们的分子结构是否具有与EphB1结合的正确形状和化学性质。他们的研究发现了三种四环素，它们是自20世纪70年代以来使用的抗生素家族的成员。这些药物——地环素、金四环素和二甲胺四环素——有着长期的安全使用历史和最小的副作用，Ahmed说。

为了研究这些药物是否能够结合并灭活EphB1，该团队将蛋白质和这些药物在培养液中结合，并测量了EphB1的活性。果然，每一种药物抑制蛋白质的剂量都相对较低。通过x射线晶体学，Wang对EphB1和金四环素的结构进行了成像，结果显示药物正好位于蛋白质催化区域的口袋中，这是EphB1发挥作用所必需的关键部分。

在三种不同的小鼠模型的神经性疼痛模型中，这些三种药物的注射组合显着钝化对疼痛刺激的反应如热或压力，随着单胞组成的三种剂量比每种药物更低。当研究人员检查了这些动物的脑和脊髓时，他们证实了这些组织细胞上的EphB1已经灭活，可能的疼痛性的原因。这项研究的组合可能能够在这项研究的下一阶段突然患上人类的疼痛，这是锥体的下一阶段。

“除非我们找到治疗慢性疼痛的阿片类药物替代品，否则我们将继续看到阿片类药物流行的螺旋式上升，”她说。“这项研究表明，如果你把来自不同背景、有不同经验的科学家和医生聚在一起会发生什么。我们正在打开一扇通向新事物的窗户。”

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