2021年2月24日

“奇迹毒药”用于新疗法

当人们听到肉毒杆菌毒素时，他们经常认为两件事之一：一种让皱眉线条消失或致命毒药的化妆品。

但这种又被称为“神奇毒药”的药物已经被fda批准用于治疗一系列疾病，如慢性偏头痛、无法控制的眨眼和某些肌肉痉挛。现在,哈佛大学的研究团队和广泛的研究所,第一次证明了,他们能在快速发展中的毒素实验室针对各种不同的蛋白质,创建一个定制的套件,super-selective蛋白质称为蛋白酶有可能在本次援助,调节生长激素，抑制猖獗的炎症，或抑制危及生命的疾病免疫反应细胞因子风暴。

“理论上，您可以干预的数量和条件的数量和类型的最高天花板，”化学和化学生物学系的博士后研究人员表示，该研究的第一次作者科学。这项研究是与哈佛医学院(Harvard Medical School)副教授董敏(Min Dong)和自然科学托马斯·达德利·卡伯特教授(Thomas Dudley Cabot professor of The Natural Sciences)、霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)研究员、布罗德研究所(Broad Institute)核心教员戴维·刘(David Liu)合作的成果。

团队一起实现了两个第一级：它们成功地重新编程蛋白酶酶，切割蛋白质以使其激活或停用它们 - 以切割完全新的蛋白质靶标，甚至一些与起始蛋白酶的天然目标很少或不相似，并且同时避免从事原始目标。他们还开始解决哪些名为“生物学古典挑战”的博姆：设计可以交叉进入细胞的治疗。与大多数大蛋白质不同，肉毒杆菌毒素蛋白酶可以在大量的大量内进入神经元，使其成为更广泛的覆盖范围，使其成为潜在的治疗方法更具吸引力。

现在，该团队的技术可以发展定制蛋白酶，并为切割哪种蛋白质提供定制指令。“这种能力可以使‘编辑蛋白质组’成为可能，”刘说，“在某种程度上补充了最近编辑基因组技术的发展。”

目前的基因编辑技术通常针对由潜在基因错误引起的镰状细胞性贫血等慢性疾病。纠正错误，症状就会消失。但有些急性疾病，比如中风后的神经损伤，并不是由基因错误引起的。这就是基于蛋白酶的疗法的用途:这种蛋白质可以帮助增强身体的能力，通过临时甚至一次性的治疗来治愈神经损伤等疾病。

科学家们已经渴望使用蛋白酶治疗疾病数十年。与只能攻击身体中的特异性外来物质的抗体不同，蛋白酶可以找到并附着在任意数量的蛋白质中，并且一旦绑定，就可以做得不仅仅是破坏他们的目标。它们可以是例如重新激活休眠蛋白质。

“尽管有这些重要的特性，蛋白酶还没有被广泛用于人类治疗，”刘说，“主要是因为缺乏一种技术来产生蛋白酶来切割我们所选择的蛋白质靶点。”

但刘在口袋里有一个技术王牌：速度（代表噬菌体辅助的连续演进）。刘实验室发明，该平台迅速发展具有有价值的特征的新型蛋白质。刘说，可以每天演变几十代，人类干预最小。使用速度，团队首先教授所谓的“混杂”蛋白酶 - 那些自然靶向宽带的蛋白质 - 以停止切割某些目标并变得更加选择。当那工作时，他们搬到了更大的挑战：教一个蛋白酶只识别一个完全新的目标，一个在其自然驾驶室之外。

“在一开始，”布鲁姆说：“我们不知道甚至可以采取这类独特的蛋白酶并发展它们，或者教他们割断一些新的东西，因为这从未完成过。”（“这是一个人开始，”迈克尔·普拉斯，以前的刘实验室成员和作者在论文中）。但蛋白质表现优于球队的期望。随着速度，他们从三个肉毒杆菌毒素的三个家庭演变了四种蛋白酶;所有四个没有检测到其原始目标的活动，并将其新的目标削减了高水平的特异性（从218到超过11,000倍）。蛋白酶还保留了它们的有价值的进入细胞能力。“你最终有一个强大的工具来进行细胞内治疗，”布鲁姆说。“理论上。”

“理论上”是因为，虽然这项工作为快速生成许多具有新功能的新蛋白酶提供了坚实的基础，但在这些蛋白酶可以用于治疗人类之前，还需要做更多的工作。还有其他的限制:这些蛋白质不是理想的治疗方法慢性疾病因为随着时间的推移，身体的免疫系统将作为外星物质和攻击并融合它们。虽然肉毒杆菌毒素比细胞中大多数蛋白质更长的时间（长达三个月，而不是典型的蛋白质生命周期，但是，团队的演变蛋白质可能最终有较短的寿命，这可以减少它们的有效性。

尽管如此，由于免疫系统需要时间才能识别异物，因此蛋白酶可能对临时治疗有效。而且，为了侧面的免疫反应，团队也希望进化其他哺乳动物蛋白酶，因为人体不太可能攻击类似于自己的蛋白质。因为他们在肉毒杆菌毒素蛋白酶的作品如此成功，但球队计划继续与那些人一起修补，这意味着继续与Min Dong的富有成效的合作，他们不仅拥有疾病控制中心（CDC）的所需许可。合作肉毒杆菌毒素但在潜在的医疗应用和蛋白酶的目标提供批判性观点。