Neoadjuvant组合免疫疗法改善了早期非小细胞肺癌的结果

第一次随机期II临床试验报告单一和联合新辅助免疫检查点抑制剂治疗I-III期非小细胞肺癌（NSCLC）发现联合疗法产生了显着的临床益处，通过主要病理反应（MPR）评估速率，以及增强的肿瘤免疫细胞浸润和免疫记忆。来自德克萨斯州德克萨斯州大学的研究人员Anderson Cancer Center今天发表了研究成果自然医学。

Neostar试验测试了Nivolumab Plus IpiLimumab的Neoadjuvant治疗，以及Neoadjuvant Nivolumab单一疗法病人可操作的NSCLC。该试验在组合臂中达到了预先确定的主要终点效率阈值，其中八个治疗患者中有八个（38％），可实现主要的病理反应，定义为手术中10％活肿瘤。MPR已被证明与NSCLC中新辅助化疗后改善的存活结果相关。每种治疗的预先确定的疗效边界被认为是进一步测试的有希望的是21例可评估患者的六个或更多MPR。患有23例治疗患者中的五分之一（22％），单疗法没有符合疗效边界。

虽然组合免疫疗法已被批准用于转移性NSCLC的患者的子集，但这是第一个报告组合检查点抑制剂可操作，早期疾病的作用的随机研究。

“超过50%的局部非小细胞肺癌如果单独手术治疗会复发。胸部/头颈部肿瘤助理教授、该研究的主要作者Tina Cascone博士说:“增加化疗只能对总生存率产生适度的改善，而且伴有毒性。”“我们对新辅助联合免疫治疗的研究结果尤其令人鼓舞，我们发现这种双重治疗可以诱导更高的病理反应和触发免疫记忆。这可能会导致更多早期非小细胞肺癌患者的肿瘤复发风险降低。”

研究设计和次要终点

第二阶段单机研究于2017年6月至2018年6月至IIIA NSCLC中注册了44名患者。试验参与者的中位年龄为66岁，64％是男性。参与者是84％的白色，9％黑和5％亚洲人。大多数参与者都有吸烟历史：23％被确定为目前吸烟者和前吸烟者的59％。

患者在手术前随身用免疫检查点抑制剂随机分配到两个治疗臂中的一种：23只接受三剂量的Nivolumab，21剂接受了三剂Nivolumab加一剂IpiLimumab。每只臂都与Neoadjuvant化疗的历史控制进行比较。总体而言，41名患者完成了计划三剂疗法，37名患者在审判和两名患者接受额外疗法后进行的两名患者进行手术。

在该研究的37例患有外科切除的患者中，组合臂显示出较高的MPR率（50％对24％），比单一疗法在切除时更少的可行肿瘤细胞（中位数为9％，而50％）。联合治疗还表现出比单药治疗更好的病理完全反应率（38％对10％）。在22个月的中位随访后，未达到中位数生存和肺癌相关的无复发存活。

毒性总体是可管理的，与任何药物的已知不良事件概况相比，没有新的安全问题。在最后剂量的Nivolumab后，手术的中位时间是31天。一些患者经历了节点免疫眩光（NIF），或在放射学成像上的节点疾病进展的外观，其侵入性节点活检显示为免疫细胞浸润而不是恶性疾病。

探索性分析揭示了免疫影响，潜在的生物标志物

在切除组织的探索性分析中，研究人员发现 - 并报道了用联合治疗治疗的肿瘤中的第一次较高的免疫细胞浸润，包括丰富的CD3 +和CD3 + CD8 + T淋巴细胞，组织居民记忆和效应记忆T细胞。在基线上进行更好地响应致致响应的肿瘤在基线下具有较高的PD-L1表达，但在没有PD-L1表达的那些中也观察到反应在肿瘤细胞中。

研究人员也分析了肠道微生物组，发现病理反应联合治疗与某些粪便微生物的存在有关，也与黑色素瘤和其他癌症中的免疫疗法反应相关。免疫检查点抑制剂治疗没有显着影响本研究中微生物组的多样性或组成。

“我们的探索性结果表明肠道微生物组可能在肺癌中对新辅助免疫检查点抑制剂的反应发挥作用，”Cascone表示。“免疫微环境调查结果也让我们有机会看看可以在未来评估免疫细胞群体和潜在的生物标志物，以确定那些最有可能在新的前瞻性试验中受益的那些患者。”

NEOSTAR试验已被修改为模块化平台设计，这提供了增加治疗臂的机会，以快速测试和推进有前途的新辅助治疗组合。新辅助nivolumab加化疗的第三组试验结果预计将于今年晚些时候公布。第四组试验正在进行双重免疫疗法和化疗的结合。

“Neostar试验结果设定了评估双重免疫疗法的作用的阶段，这些阶段添加到Neoadjuvant化疗中，我们目前正在探索，并加快对围手术期地区的新药调查，”Cascone表示。“这是一个潜在的可治愈疾病的人群。我们应该尽量减少复发风险并增加这些患者的治愈率。”

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