研究发现参与免疫反应和脓毒症的非编码RNA

当身体对感染的免疫反应失去控制时，结果可能是败血症，这是一种危及生命的状况，严重的炎症反应可迅速导致多器官衰竭和死亡。

在一项新的研究中，美国加州大学圣克鲁兹分校的研究人员发现了一种长链非编码RNA (lncRNA)分子，它可以调节促炎基因的表达免疫系统细胞叫做巨噬细胞，影响小鼠的易感性感染性休克。

这个lncRNA，被称为GAPLINC，之前因其在癌症中的作用而被研究，但它是巨噬细胞中表达最高的lncRNA，而巨噬细胞在炎症中起着核心作用。加州大学圣克鲁兹分校(UC Santa Cruz)分子、细胞和发育生物学助理教授苏珊·卡彭特(Susan Carpenter)表示，当她的实验室对人类巨噬细胞及其前体进行RNA测序时，GAPLINC脱颖而出，白细胞单核细胞。

随后的实验表明，减少或消除GAPLINC可增强小鼠和人类炎症基因的表达细胞。矛盾的是，这种作用在脓毒症小鼠模型中保护小鼠免于内毒素休克和死亡。差异是显著的，所有正常(“野生型”)的老鼠在一天内死亡，而所有剔除GAPLINC的老鼠存活。

“我们的假设是，被敲除的老鼠在内毒素休克模型中表现更差，所以我们惊讶地发现它们表现更好，”Carpenter说，他是2月1日发表的一篇关于新发现的论文的通讯作者美国国家科学院院刊。

非编码RNA是指从基因组转录而不翻译成蛋白质的RNA分子，而lncRNA是最大的一类非编码RNA。近年来，科学家在哺乳动物基因组中发现了数千个lncrna，它们在不同的生物学过程中调节基因表达。GAPLINC是在人类和小鼠中同时发现的lncRNA的少数例子之一。

该论文的第一作者、卡彭特实验室的研究生Apple Vollmers说，该团队的RNA测序结果显示，在单核细胞分化为巨噬细胞期间，GAPLINC高表达。

沃尔默斯说:“我们最初认为它与调节分化有关，但当我们耗尽它时，就打开了炎症基因。”“这是一种低水平的表达，所以当巨噬细胞对病原体作出反应时，基因启动的水平不同。”

脓毒症的小鼠模型涉及将小鼠暴露于一种叫做脂多糖(LPS，也称为内毒素)的革兰氏阴性细菌的成分中，这种成分已知会在细菌感染中触发脓毒症休克。卡彭特说，从炎症基因表达的低基线水平开始，可能会使炎症反应对LPS的冲击减少。“不是从0到100，而是从10到100，我们认为这提供了一些保护，但我们不确定为什么，”她说。

巨噬细胞是机体对任何损伤或感染作出反应的第一批细胞。它们是巡逻者和第一反应者，以单核细胞的形式在血液中循环，并分化成巨噬细胞，它们移动到需要它们的地方，以帮助对抗感染或治愈损伤。

卡彭特说:“它们有助于引发炎症，但在消除炎症方面也起着重要作用。”

当单核细胞分化为巨噬细胞时，GAPLINC的表达被激活，而当细胞暴露于LPS后，GAPLINC的表达被下调。“在这两个步骤之间发生了一些有趣的事情，通过某种方式调节GAPLINC的表达可以起到保护作用，”Carpenter说。

在脓毒症中，随着细胞释放大量被称为细胞因子的炎症蛋白，炎症反应超速。细胞因子通常是级联产生的，因为一个细胞因子刺激它靶细胞来制造额外的细胞因子。不受控制的细胞因子产生通常被称为“细胞因子风暴”。这一过程还会引发凝血，血液凝块会阻碍携带氧气的血液流向关键器官，导致器官衰竭和死亡。脓毒症也可由病毒感染引发，严重的COVID-19病例可能涉及脓毒症。

“脓毒症最大的问题是它发生得太快，一旦发生就没有好的治疗方案，”Carpenter说。

更好地理解GAPLINC在控制炎症反应和脓毒症休克中的作用，可能为开发针对脓毒症的药物带来新的机遇。

卡彭特说:“我们距离了解如何在治疗上瞄准这一目标还有很长的路要走，但至少我们已经找到了一种回家的途径。”

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