重组用于SARS-CoV-2的小分子激酶抑制剂

中国合肥工业大学的研究人员最近在《中国科学》杂志上发表了一篇详尽的综述药物化学杂志小激酶抑制剂在疾病治疗中的新作用。与成熟的激酶癌治疗方法相比，他们的综述直接聚焦于非肿瘤疾病，如中枢神经系统疾病、心血管疾病、病毒感染和自身免疫和炎症性疾病。由于这些疾病通常不是细胞摆脱正常激酶对增殖控制的结果，通常是通过容易检测到的逃逸变异，确定特定的可药物靶点可能更具挑战性。

蛋白质激酶现在是仅次于g蛋白偶联受体的第二受欢迎的药物靶点，主要是因为它们作为靶向化疗的成功。由于基因编辑和实验性突变的奇迹，许多曾经无可救药地交织在一起的激酶信号通路的奥秘正在迅速被揭开，非肿瘤疾病现在正享受着癌症研究不可避免的涓滴效应。

也许这是最好的介绍方式激酶抑制剂就是举几个大的例子，然后探索不同的分类方法。美国首个被用于非肿瘤疾病的激酶抑制剂ruxolitinib (Jakafi)于2011年被FDA批准用于骨髓纤维化的治疗。它是Janus激酶(JAK1和JAK2)的抑制剂。Janus激酶现在是治疗炎症疾病的靶点，包括sars - cov -2诱导的细胞因子风暴，抑制剂甚至可能阻止病毒生命周期中的内吞作用或其他步骤。ruxolitinib中的后缀'-tinib'是酪氨酸激酶抑制剂的明显标志，但话又说回来，大多数激酶抑制剂作用于酪氨酸激酶。

这是因为酪氨酸激酶通常是质膜蛋白，在从细胞外一直到细胞核的信号转导中起着重要作用。基因表达的后续修饰通常会影响细胞的代谢和生长。当呼吸和其他关键的能量生产装置集中在像线粒体这样的共生细胞器膜内后，酪氨酸激酶就进入了它们的元素中，从而释放出了专门的感知和信号功能的外膜。

Ruxolitinib竞争性靶向ATP结合位点，稳定激酶活性构象。因此，它被称为I型抑制剂，与II型抑制剂相反，II型抑制剂结合并稳定非活性构象。也有i-1/2型抑制剂结合独特的构象，III型和IV型变构抑制剂结合到激酶的其他部分。抑制剂可以共价或非共价结合靶标。由于共价激酶抑制剂具有更高的选择性、持续的靶点抑制作用、更好的药效学和更好的配体效率，因此越来越多的人寻求共价激酶抑制剂，但它们需要活性位点附近的活性残基来结合。

布鲁顿激酶(BTK)的几种抑制剂，如伊布鲁替尼，是不可逆的共价结合抑制剂。伊布替尼针对激酶481位的半胱氨酸。BTK对骨髓细胞、肥大细胞和B细胞的生长、分化和激活都很重要，因此已成为许多免疫相关疾病的重要靶点。在使用SARS-CoV-2治疗急性呼吸窘迫方面已经报道了一些成功Ibrutinib；然而，还有一些毒性问题需要考虑。伊布替尼可以减少中性粒细胞和巨噬细胞产生炎症介质，包括TNFα， IL1, IL-6和单核细胞化学引诱蛋白-1，

最成功的小分子激酶抑制剂之一是伊马替尼(Gleevec)，它靶向CML和ALL中的组成激活融合激酶。伊马替尼在某些模型中已发现具有抗病毒活性;然而，在人类肺模型中，它未能减少病毒复制。伊马替尼的另一个潜在应用是阿尔茨海默病，但与它的激酶抑制剂功能没有直接关系。该药可抑制γ -分泌酶激活蛋白(GSAP)， GSAP可选择性地增加神经毒性β -淀粉样斑块的产生和积累。奇怪的是，伊马替尼似乎甚至不需要跨越血脑屏障就像一些研究表明的那样，β -淀粉样蛋白在肝脏中开始产生。

还针对丝氨酸/苏氨酸激酶开发了激酶抑制剂，其中一些已经显示出在治疗神经疾病和免疫紊乱方面的希望。rho相关蛋白激酶(ROCKs)和白细胞介素-1受体相关激酶(IRAKs)都是丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制剂正在积极开发。为了进入大脑，药物需要穿透血脑屏障并抵抗外排转运体。ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂，如克唑替尼，可以通过增加亲脂性或使用一种称为支架跳变的方法使大脑渗透。ALK是一种酪氨酸激酶，在大脑中高度表达，对其正常发育至关重要。

用激酶抑制剂治疗疾病的另一个角度是针对感染我们的有机体中独特的激酶。为此，钙依赖蛋白激酶恶性疟原虫(Plasmodium falciparum falciparum)的(Pf CDPKs)是钙启动信号功能的主要转导因子，是研究的重点。作用于广泛传播的弓形虫寄生虫的类似激酶也已成为关键靶点。这些寄生虫衍生CDPKs的一个不寻常的特征是在其ATP结合袋中有一个特殊的甘氨酸看门人，这在这种蛋白质的人类版本中是完全前所未有的。如果可以设计出可以忽略我们自身CDPK而阻断寄生虫CDPK的抑制剂，这可能会使寄生虫CDPK成为一个安全的靶标。

虽然激酶抑制剂的合理设计仍是一种艺术形式，但新的计算技术能够调整结构，以创建高选择性抑制剂和双靶点和多靶点抑制剂。图论和网络分析现在也被用来预测一种药物是否可能成功的特制对其他疾病的影响一种方法是基于所谓的“Erdos互作组”，其中药物(在这里称为节点)被锚定在其潜在的核心结构motif周围。为酪氨酸激酶抑制剂，这可能是喹唑啉核心。然后建立一阶或高阶相互作用群，它们的图与其他种类的药物重叠，从而产生新的应用。

虽然可以培养出具有高特异性的大型单克隆抗体结合和抑制激酶，但其固有生产成本高、稳定性低和固有免疫原性低，已使其成为实验室的实验奢侈品。相反，小分子抑制剂现在已经成为各地药物研发工作的面包和黄油。

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