研究人员梳理出毁灭性基因疾病的根本原因

结节性硬化症(TSC)折磨着全世界多达200万人，影响多个器官，包括肺、大脑、皮肤和肾脏。在大约80%的病例中，它会在肾脏中形成囊肿和良性肿瘤，最终导致肾功能衰竭。

众所周知，这种疾病是由基因突变，但这些突变如何导致肾脏的形成囊肿到目前为止，人们对它的了解还很少。

新墨西哥大学内科教授、肾病学家Manoocher Soleimani博士领导了一个团队，他们解开了这个谜题，并指出了治疗这种严重疾病的潜在方法。

在本周的一篇论文中美国国家科学院院刊索莱马尼和他的同事在报告中指出，导致这一结果的原因是肾脏将液体输送到尿路的集合管的细胞组成和功能发生了意想不到的变化。

索莱马尼说:“在这种疾病中，肾脏会形成囊肿，囊肿会继续扩张，变得越来越大。”“没有好的治疗方法。”

他说，一种叫做mTOR抑制剂的药物可以缩小大约一半接受治疗的病人的囊肿，但另一半病人没有反应。如果停止治疗，囊肿会重新生长，最终导致肾衰竭。

在探索突变是如何导致囊肿形成和生长的过程中，索莱马尼和他在新墨西哥大学、阿尔伯克基退伍军人事务医疗中心、哈佛大学、辛辛那提大学和田纳西大学的同事着重研究了集合管中的两种细胞——主细胞和插插细胞。在一个健康的肾脏中，主细胞负责液体运输，而内插细胞分泌酸。

利用特殊培育的小鼠的敲除菌株，索莱马尼的团队模拟了TSC基因突变在主要细胞中的作用，并检查了在肾脏中形成的囊肿。

“我们认为包囊内的细胞是主要的，”索莱马尼说。“我们完全错了!”包囊内95%的细胞由内插细胞组成。这完全出乎意料，从来没有报道过。”

更奇怪的是，当囊肿发芽并成长为充满液体的囊时，基因正常的囊插入细胞开始表现不同，排出液体和酸。“他们在基因上是正常的，但在功能上是不正常的，”索莱马尼说。

为了更深入地研究这个问题，研究小组设计了双敲除小鼠，这些小鼠既缺乏原始的囊肿驱动突变，也缺乏驱动收集管分泌酸的关键基因。“我们惊喜地发现，在一个双敲除小鼠模型中，囊肿的大小和数量减少了85%到90%，而在另一个双敲除小鼠模型中，囊肿的大小和数量完全被阻止了，”他说。

索莱马尼说，专注于分泌酸的基因为潜在的治疗“开辟了新途径”，因为已知现有的fda批准的药物会抑制它的功能。

索莱马尼也提供了临床护理在退伍军人医疗中心和新墨西哥大学医院，最近收到了美国退伍军人事务部的拨款，用于进一步研究肾脏在TSC囊肿。

他说:“我们打算尝试用药物来控制这些分子的活动。”“首先，我们将在老鼠身上进行实验，但我们将与治疗TSC患者的医生联系，然后我们将在人类身上尝试这些药物。”

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