用纳米粒子“STING”肿瘤

德克萨斯西南大学的研究人员表示，一种基于纳米颗粒的新药物可以增强人体先天免疫系统，使其更有效地对抗肿瘤。他们的研究发表在自然生物医学工程他是第一个成功地用足球的百万分之一大小的纳米颗粒靶向免疫分子STING的科学家，这种纳米颗粒可以根据自身的生理环境开启或关闭免疫活动。

“激活这些纳米粒子就像刺施加的压力油门加大自然先天免疫反应肿瘤,”研究负责人Jinming Gao说,博士,西南的哈罗德·c·西蒙斯教授综合癌症中心和头颈外科教授,药理学,细胞生物学。

十多年来，研究人员和制药公司一直在竞相开发针对STING的药物，STING是“干扰素基因刺激剂”的缩写。2008年发现的STING蛋白质有助于调节人体的先天免疫系统——当包括癌症DNA在内的外来物质在体内循环时，免疫分子的集合作为第一反应者。研究表明，激活STING可以使先天免疫系统在对抗肿瘤或感染方面更强大。然而，结果来自更早临床试验第一代以STING为靶点的化合物未能显示出令人印象深刻的临床效果。

“传统小分子药物的一个主要局限性是，在注射入肿瘤后，它们被血液灌注从肿瘤部位冲洗出来，这可以降低抗肿瘤疗效，同时引起全身毒性，”高解释说。

高和他在UTSW的同事们发现了另一种不同于早期或第一代STING激动剂的方法，这种方法利用合成的环状二核苷酸激活体内的STING。高教授和他的团队旨在设计一种聚合物——一种可以自组装成纳米粒子的人造大分子——有效地将环状GMP-AMP (cGAMP)——一种STING的天然小分子激活剂——传递到蛋白质靶点。但是他们合成的一种聚合物，PC7A，产生了一种意想不到的新效果:即使没有cGAMP，它也能激活STING。该小组在2017年报告了初步结果，当时并不知道PC7A是如何工作的;这种聚合物与其他激活STING的药物不同。

在新论文中，高的团队表明，PC7A与来自已知药物的刺痛分子上的不同部位结合。此外，它对刺耳蛋白的影响是不同的。虽然现有的药物在大约6小时的过程中激活蛋白质，但PC7a形成多价缩合用刺痛，超过48小时，对刺痛产生更持续的影响。它们显示出较长的先天免疫活化，它们显示出对多种实体瘤的更有效的T细胞应答。研究人员发现，小鼠在收到PC7A和CGAMP的组合时，肿瘤生长较慢，肿瘤生长较慢。

这种聚合物还有其他优点。当在血液中循环时，聚合物以小的圆形纳米颗粒的形式存在，不与STING结合。只有当这些纳米颗粒进入免疫细胞时，它们才会分离，附着在STING上，并激活免疫反应。Gao说，这意味着PC7A可能比其他sting靶向药物更不可能在全身引起副作用，尽管还需要临床试验来证明这一点。

由于PC7A与STING分子的不同位点结合，这种化合物可能对典型的STING靶向药物没有作用的患者起作用。多达20%的人遗传了一种稍微不同的STING基因;这种变异使STING蛋白对几种环二核苷酸药物具有抗药性。Gao和他的团队证明了PC7A仍然可以激活表达这些STING变体的细胞。

Gao说:“针对STING的治疗方法和这些化合物可能在扩大癌症患者免疫治疗的益处方面发挥的潜在作用令人兴奋。”“我们相信，我们的新纳米技术方法提供了一种激活STING的方法，没有我们在早期开发的STING激动剂药物中看到的一些限制。”

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