研究小组揭示了从未见过的抗体结合，告知肝癌，抗体设计

在结构生物学中，有些分子非常罕见，只能用一套独特的工具来捕获它们。由索尔克科学家领导的多机构研究团队正是这样定义抗体如何识别一种叫做磷酸组氨酸的化合物的。磷酸组氨酸是一种高度不稳定的分子，在一些癌症中起着重要作用，比如肝癌、乳腺癌和成神经细胞瘤。

这些见解不仅使研究人员能够对磷酸组氨酸及其在癌症中的潜在作用进行更深入的研究，而且还将使科学家能够操纵磷酸组氨酸的形状和原子组成抗体结合位点，以便在未来设计出更有效的抗体。这项研究发表在美国国家科学院院刊2月5日。

“我们很高兴这些新的抗体结构揭示了抗原结合的新原理。现在我们可以重新设计这些抗体，设计它们的特性，使它们更有效率。”“这项工作也可能为其他科学家提供更适合他们研究目的的磷酸组氨酸抗体。”

氨基酸以精确的顺序连接在一起形成蛋白质，其中一些可以进行化学转化，从而改变蛋白质的活性。其中一个转化过程叫做磷酸化，当一种叫做磷酸盐的化合物被添加到一个氨基酸上，改变了它的形状和电荷。此前，亨特证明了酪氨酸氨基酸的磷酸化可以推动癌症的进展，这一发现导致了许多抗癌药物的出现。最近，亨特将注意力转向了氨基酸组氨酸(产生磷酸组氨酸)的磷酸化，他怀疑这个过程也可能在人类疾病中起作用。

亨特开发了一套能够与蛋白质中的磷酸组氨酸结合的抗体，并使用化学稳定的磷酸组氨酸类似物开发了一系列能识别这些形式的单克隆抗体。下一步是弄清楚抗体是如何与磷酸组氨酸结合的。这促使亨特与斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的汉森结构生物学教授、利用蛋白质晶体学定义抗体结构的世界知名专家Ian Wilson合作，研究磷酸组氨酸抗体的结构。

“我和我的老同事托尼在这个项目上合作了七年，”威尔逊说。“我们对抗体如何进化来识别与蛋白质相连的磷酸盐有了新的认识，这非常令人满意。”

为了弄清磷酸组氨酸是如何被识别的，他们需要成像抗体与磷酸组氨酸结合的过程，从而在每个抗体与磷酸组氨酸肽结合的过程中形成晶体。

第一作者Rajasree Kalagiri说:“为了理解抗体和磷酸组氨酸之间的分子相互作用，我们需要对它们进行非常详细的研究。”Rajasree Kalagiri是索尔克博士后研究员，也是x射线晶体学专家。“一旦我们让抗体形成晶体，我们就用x射线轰击这些晶体，以获得衍射图案。然后我们应用了将衍射图案转换成三维电子密度图的方法，然后用它来识别原子结构抗体。”

研究小组解决的两种抗体晶体结构的差异氨基酸围绕磷酸组氨酸排列，使之紧密结合。他们的五个结构是之前报道的磷酸特异性抗体结构的两倍多，并为抗体如何识别磷酸和连接的组氨酸提供了见解。他们还揭示了两种抗体在结构层面上是如何识别不同形式的磷酸组氨酸的，这将允许科学家在未来设计改进的抗体。

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