淀粉样蛋白斑块突变地图打开新的途径，用于早期发现阿尔茨海默病

在期刊上发表的一项研究eLife研究了淀粉样β肽中所有可能的突变，并测试了它们是如何影响其聚集成斑块的，斑块是阿尔茨海默病的病理标志。这是第一份全面的突变图谱，有可能帮助临床遗传学家预测在淀粉样蛋白中发现的突变是否会使一个人在晚年更容易患阿尔茨海默病。完整的突变图谱还将帮助研究人员更好地理解控制该病发病的生物机制。

“个人的基因测序越来越普遍。结果，我们发现了越来越多突变然而，我们缺乏预测其结果的标准。它们是致病的，需要干预吗?还是中性的还是良性的?”该研究的主要作者之一、加泰罗尼亚生物工程研究所初级组长Benedetta Bolognesi说。“专家们可以利用这张图谱积极地解释突变的影响，这样当它在个体中被发现时，我们就已经知道它的意思，并有希望知道该怎么做。”过去也曾为BRCA1基因和乳腺癌绘制过类似的图谱，我们能够在阿尔茨海默氏症中复制这一结果，令人兴奋。”

根据Ben Lehner，ICREA研究教授的基因组法规（CRG）和该研究的共同作者，“这是第一个大规模分析和突变如何促进和预防蛋白质形成的综合地图淀粉样蛋白原纤维，让我们对这种机制的前所未有的洞察力，这也代表了阿尔茨海默病的主要治疗靶标“。

阿尔茨海默氏病是最常见的痴呆症，是一种神经退行性疾病，影响着全世界5000多万人。许多临床试验已经在世界范围内进行，但没有已知的预防或治疗这种疾病。阿尔茨海默病的生物过程与蛋白质团块的沉积有关，也被称为斑块或淀粉样蛋白原纤维在大脑中。这些斑块主要由淀粉样β肽(Aß)组成，它们的产生对神经元有害。在正常情况下-淀粉样蛋白肽是可溶的，但在疾病的背景下，它们彼此附着，聚集并形成长不溶的纤维团块，这个过程一旦开始就会自我延续。

先前的研究表明，一些遗传性的、特别具有侵袭性的罕见阿尔茨海默病是由编码淀粉样β肽的基因突变引起的。现在，IBEC和CRG的研究人员展示了第一张关于突变如何影响形成的全面地图β淀粉样蛋白肽斑块，影响阿尔茨海默病的发作。

研究人员量化了所有可能的突变β淀粉样蛋白肽以及这如何通过使用基于细胞的高通量系统影响聚集物的形成，其中细胞的生长依赖于其内部不同版本的ß的聚集。这样他们就可以在一项实验中测试超过14000个不同版本的阿兹ß的效果。

这说明a ß42是最丰富的a ß肽形式，具有模块化结构;在肽段的起始段发生突变时，聚合速率增加，而在肽段的最终段和疏水段发生突变时，聚合速率减小。研究人员还发现，肽的电荷在阻止聚集方面起着重要作用。

研究人员还研究了导致家族性阿尔茨海默病(一种遗传性阿尔茨海默病)的所有14个已知的阿尔茨海默肽突变。所有14个突变都被发现增加了ß肽的聚集。根据作者的说法，这是一个非常重要的发现，表明在这项工作中观察到的生化机制与导致人类疾病的生化机制非常相似，甚至可能是相同的。

“这些突变极其罕见，是相对少数阿尔茨海默氏症病例的基础。然而，它们会存在于某个目前还活着的人身上，所以我们需要能够预测哪些有害物质会导致一些人患上老年痴呆症。这可以帮助我们在生命早期识别出可能患这种疾病的人，这样他们就可以采取行动来预防，如果可能的话。”博洛内西总结道。

这14个已知的突变在所有可能发生的突变中占不到4%。这项新研究测量了阿兹ß中超过350个突变的影响，确定了那些加速聚集物形成的突变，以及最可能导致阿尔茨海默病的突变。

“我们现在期待着为其他导致不同的蛋白质构建地图神经退行性疾病像帕金森疾病看到我们的地图集中的数据被用于临床，”IBEC的第一作者和研究员Mireia Seuma说。

这个项目是试点研究一个名为变异效应地图集的大型国际合作项目(www.varianteffect.org/)，旨在描述人类基因组中每一种可能突变的影响，并识别和理解导致数千种不同疾病的所有突变。

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