新抗生素在单剂量下清除小鼠的多药耐药淋病

根据宾夕法尼亚州州和埃默里大学的研究人员领导的一项新研究，一项新的抗生素复合物在单一口服剂量中清除小鼠的多药刺激淋病感染。该化合物靶向细菌中发现的分子途径，但不是人类，并且可能导致来自其他细菌的淋病和感染的新治疗，例如结核病和MRSA。

该研究团队还包括来自生物制药公司Microbiotix的科学家，穿制服的服务大学和佛罗里达州，发表了他们的成绩，在刊物中出现在日志中自然通信。

淋病每年都在美国感染了超过500万人，以及几个菌株细菌这使得疾病是Neisseria歌剧会，今天对多种抗生素具有抗性。因此，疾病控制和预防中心（CDC）将多种毒性淋病的中心列为今天的五种最危险的迫切威胁之一。

“许多目前的抗生素靶向翻译的过程 - 当蛋白质在细菌内的信息基于遗传物质中的信息，”宾夕法尼亚州的生物化学教授和分子生物学教授和本文作者的肯尼尔。“在过去十年中，我们一直在调查一家人化合物相反，它抑制了细菌中的反翻译途径，细菌利用这种途径来修复蛋白质合成过程中的某些错误。在这篇论文中，我们提供了一个概念证明，即抑制转译途径可以有效地清除动物中的多药耐药淋病。”

研究人员以前鉴定了一个有前途的杂物翻译抑制剂，可以在实验室培养物中清除淋病感染，但在动物中是无效的，因为化合物破裂。在这项研究中，Microbiotix的研究团队成员战略性地改变了化合物，以确定其结构的哪个部分是抑制途径，并可以改变以提高其稳定性。

“我们的迭代优化活动评估了500多种复合材料，以评估其效力，毒性和其他药理性质，”Microbiotix和论文作者的化学主任Zachary Aron表示。“我们确定该化合物的中心区域在阻断逆算途径方面发挥着关键作用，但是可以改变周边的修饰以调节其药理学特性。通过改变函数的官能团，我们是新陈代谢的主要机制可以创建在动物中更稳定的化合物的版本。“

美国统一服务大学(Uniformed Services University)研究小组的成员随后在老鼠身上测试了其中一种修饰过的化合物MBX-4132。他们的实验利用了淋病菌株WHO-X，这是一种对几乎所有批准的抗生素都具有耐药性的极其致命的病原体。单次口服该化合物在6天内完全清除了80%小鼠的感染，并显著降低了其余20%小鼠的细菌负荷。

“开发淋病的单剂量疗法是非常重要的，”Keiler说。“在某些情况下，当跳过额外剂量的药物时，细菌可能会对某种药物产生耐药性，例如当病人开始感觉好些并停止服用抗生素时。”通过单剂量治疗，患者可以在拜访他们的健康提供者期间完成治疗。”

为了更好地确定该化合物如何抑制跨翻译途径，埃默里大学和佛罗里达州立大学的研究团队成员使用了低温电子显微镜（Cryo-EM），以产生化合物的高分辨率图像，因为它与细菌结合核糖体 - 合成蛋白质的大分子。

“MBX-4132的一个衍生物结合在核糖体上的一个位置，与所有已知的抗生素结合位点不同，”埃默里大学生物化学副教授、论文作者克里斯汀·杜汉姆(Christine Dunham)说。“这种新药还取代了核糖体蛋白质的一个区域，我们认为这个区域在正常的转译过程中可能很重要。因为转译只发生在细菌而不是人身上，我们希望这种化合物影响人体蛋白质合成的可能性大大降低，这一假设得到了Microbiotix进行的安全性和选择性研究的有力支持。”

研究团队计划在追求临床前试验之前进一步优化该化合物。

“这种类型的化合物实际上是一种广谱抑制剂，”Keiler说。“抗大多数革兰氏阳性细菌 - 包括结核病和难以治疗的葡萄干感染（MRSA）是有效的 - 以及一些革兰氏阴性细菌，可能是未来治疗的有希望的候选人。在这项研究中，我们为此奠定了基础使用这种类型的化合物并证明抑制细菌中的逆算途径是一种可行的抗生素策略。“

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